贝伐耐药 联合制胜 | 以瑞戈非尼为基础的联合方案承前启后,让MSS型...

作者：中国医学论坛报今日肿瘤

结直肠癌（CRC）可大致分为微卫星不稳定（MSI-H）及微卫星稳定（MSS）型。相较于MSI-H型CRC患者，MSS型CRC患者具有不同的分子机制和肿瘤微环境，治疗方法较为有限。瑞戈非尼是小分子酪氨酸激酶抑制剂，更多靶点、更强机制、打破耐药、增敏免疫，其联合免疫及TAS-102等策略治疗在MSS型CRC患者中不断延续生存获益。

本文分享1例MSS型伴肝肺转移的术后CRC患者姑息治疗的诊疗经过，自2022年1月三线治疗至今已2年余，以期为临床医生提供诊疗借鉴。

01

病例分享

病例提供：河北大学附属医院肿瘤内科 洪丹教授

[img=100%,233]https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/Vtq66AS3WsmU6r6V89FbmmceBic5YB8JCI1f2ySibfLMcI4dzUicFksMzXwzjq9Tibu7d8XeLeAiatTVHEKmTpLmraA/640?from=appmsg[/img]

洪丹 教授

●河北大学附属医院

●中国医药教育学会腹部肿瘤专业委员会委员

●河北省中西医结合专业会委员

●保定市抗癌协会生物治疗委员会委员

病例指导：河北大学附属医院 王志宇教授

[img=100%,233]https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/Vtq66AS3WsmU6r6V89FbmmceBic5YB8JCoXrAMsiapecBkzDLI9BgY6mbap0FVbYDOUHumKvxbxhv1gYJvsJ7Bwg/640?from=appmsg[/img]

王志宇 教授

●河北大学附属医院

●消化肿瘤病区主任、主任医师 、硕士研究生导师

●中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会常委

●河北省抗癌协会老年肿瘤专委会副主任委员

●河北省抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员

●河北省预防医学会胃癌防治专业委员会常委

●河北省预防医学会胃肠间质瘤专委会常委



病例基本情况

一般信息：男，51岁。直肠癌术后1月余，既往体健。

辅助检查：

胸腹盆CT：直肠中段癌，侵达肠壁外缘；直肠肠系膜筋膜、骶前多发淋巴结，考虑转移；双肺结节，考虑为转移。

肠镜病理：（直肠）中分化腺癌。



直肠癌切除术病理（2019-12）：直肠盘状隆起型中分化腺癌，伴淋巴细胞浸润，肿瘤侵透肌层达肠周脂肪，未累及浆膜，可见神经侵犯。淋巴结转移性癌（1/18），伴癌结节形成。pTNM分期：pT3N1a，免疫组化：BRAF(-)，HER-2（-），pMMR。基因检测：KRAS第2号外显子突变，MSS。

初步诊断：中段直肠腺癌术后，pT3N1aM1 IV期，双肺转移。

治疗经过

一线化疗（2020-02至2021-02，PFS12月）

贝伐珠单抗+XELOX方案6周期（2020-02至2020-06）

疗效评估：SD



雷替曲塞+奥沙利铂2周期（2020-08至2021-02）

疗效评估：PD





二线治疗（2021-03-10至2021-12-14，PFS10月）

贝伐珠单抗+XELIRI方案6周期（2021-03-10至2021-07-21）
疗效评估：SD



贝伐珠单抗+卡培他滨方案7周期（2021-07-28至2021-12-14）

疗效评估：PD



三线治疗（2022-01-07至2022-08-05，PFS7月）

信迪利单抗+雷替曲塞+瑞戈非尼方案6周期（2022-01-07至2022-05-19）

疗效评价：SD



信迪利单抗+瑞戈非尼（2022-06-17至2022-08-15） 肝脏TACE

疗效评价：PD



四线治疗（2022-08-30至2023-05，PFS9月）

TAS102+瑞戈非尼方案8周期

疗效评价：PD



肺部穿刺病理：考虑转移癌，Villin（+）CK20（+）CEA（+）CDX-2（+）CK7（-）TTF-1（-），支持腺癌转移至肺，结合临床考虑消化道来源。

瑞普基因：KRAS Exon2 c.35G＞A p.G12D检出突变丰度69.03%，MSS。

五线治疗（2023-07-01至2023-08-16，PFS1.5月）

卡度尼利单抗+mFOLFOX6方案2周期

疗效评价：PD



六线治疗（2023-08-16至2024-01，PFS6月）

呋喹替尼+替雷利珠单抗方案6周期

疗效评价：PD



七线治疗（2024-02至2024-03，PFS1.5月）

信迪利单抗+贝伐单抗+西达本胺方案2周期

疗效评价：PD



八线治疗（2024-04开始）

信迪利单抗+呋喹替尼+西达本胺方案1周期

病例总结

    本案例中患者为中年男性，诊断为中段直肠腺癌术后伴双肺转移，基因检测提示KRAS突变阳性，MSS型，体力状态（ECOG）评分0分。2019年因直肠癌同时肺转移行原发灶手术切除治疗，并于2020年2月给予一线治疗，方案为贝伐珠单抗+XELOX×6周期、雷替曲塞+OXA×2周期，期间建议行肺部转移病灶局部治疗，患者拒绝，并拒绝进一步化疗。2021年2月患者肺部转移灶较前扩大，并出现肝脏转移。遂调整为二线方案贝伐珠单抗+XELIRI×6周期、贝伐珠单抗+CAP×7周期，期间评效SD，随后进入贝伐珠单抗+CAP维持治疗，7周期后出现病情进展，PFS为10个月。

    在三/四线治疗中，采取了基于瑞戈非尼的联合方案，三线方案采用瑞戈非尼+PD-1单抗+雷替曲塞×6周期、瑞戈非尼+PD-1单抗+TACE×3周期，PFS为7个月；四线方案采用瑞戈非尼+TAS102×8周期，PFS为9个月。五线方案调整为双免+FOLFOX×2周期后，患者PFS仅1.5个月就出现疾病进展。六线方案呋喹替尼+PD-1单抗×6周期治疗下患者PFS再次达到6个月。七线治疗仍不理想，贝伐珠单抗+PD-1单抗+西达本胺x2周期PFS仅1.5个月出现疾病进展。近期，患者目前姑息治疗线数已达八线，八线治疗方案调整为PD1+呋喹替尼+西达本胺，自术后至今已4年余，期待新的线数治疗能为患者带来新的期待。

病例点评

[img=100%,233]https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/Vtq66AS3WsmU6r6V89FbmmceBic5YB8JCiaT9Hx3eMYTZwDZJl477oB8CjL6RRCVmY16cmynQvNRPlE3RMEzzT9w/640?from=appmsg[/img]

白莉 教授

● 解放军总医院

● 肿瘤内科主任医师、博士、博士生导师

● 北京肿瘤防治学会消化道肿瘤精准治疗委员会主任委员

● 中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（CSCO）理事

● 中华医学会肿瘤分会胰腺癌专业委员会常委等任职

    晚期CRC患者应在治疗前明确其生物学状态。CRC患者可大致分为MSI-H型及MSS型，不同分型患者采取的治疗策略是不同的。其中，MSI-H型CRC患者对免疫治疗反应佳，但是此部分患者占比仅5%。大部分CRC患者为MSS型，免疫单药治疗的应答不甚理想，为提高治疗效果，可考虑联合用药的策略。

    患者手术时已经出现肺转移，但由于肺转移肿瘤负荷很小，不影响手术决策，因此进行直肠原发灶的切除是合理的决策。在一线以及以后的治疗中，虽然按照规范性治疗方案，但患者疗效从未达到ORR，提示肿瘤的原发性对治疗反应性差。对于低肿瘤负荷的肺转移，即使KRAS突变，总体肿瘤进展相对较为缓慢。如果没有治疗指南和医保报销的限制，此时应用抗血管靶向药物如瑞戈非尼或呋喹替尼是有益的。晚期肿瘤患者除非肿瘤负荷很大，有相应的临床不适表现，治疗的目标是控制肿瘤生长，不追求有效率，与瘤共存，特别适合低毒性药物长期治疗。

    该患者应用较长时间以瑞戈非尼为主的联合治疗，包括三/四线方案中与免疫、介入、TAS-102等化疗的联合，以及六线呋喹替尼与免疫的联合，分别获得7个月、9个月和6个月的PFS。在三线之后还能获得较长的PFS，充分体现抗血管靶向药物在肠癌的应用价值。

     瑞戈非尼调控信号通路改善免疫微环境，与免疫治疗联合效果显著。小分子TKI类抗血管生成药物瑞戈非尼，可通过调控VEGFR、TIE2、CSF1R三条信号通路调节免疫功能，增强T淋巴细胞浸润，改善抑制性免疫细胞的免疫抑制作用，改善免疫微环境，为免疫药物发挥作用提供良好基础。抗血管联合免疫治疗成为具有应用前景的一大重要策略。REGONIVO研究[1]评估了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗CRC患者的疗效。研究结果显示CRC患者ORR达36%、PFS达6.3个月。

    瑞戈非尼与TAS-102协同作用机制揭示，增强抗肿瘤功效。瑞戈非尼联合化疗药物也是近年来研究的热点。研究显示，瑞戈非尼联合化疗具有增敏效果，除了使血管正常化外还可以克服化疗的多药耐药问题[2]。2023年美国癌症研究协会年会上公布的一项临床前研究揭示了瑞戈非尼与TAS-102在胃肠道肿瘤中的协同作用机制。REGTAS研究[2]结果显示中位PFS为4.9个月，≥3级TRAEs发生率为25.0%，安全性和耐药性良好。

    靶化免三联方案实现疗效与安全兼顾。靶化免三联的方案在一线治疗中不断突破，周爱萍教授一项研究的亚组分析表明，瑞戈非尼+化疗+免疫三联方案三线治疗mCRC患者的疗效优于瑞戈非尼单药或瑞戈非尼+免疫的二联方案，中位生存期达到20.17个月，三联方案实现更长的生存，而且安全性良好。

    瑞戈非尼可以改善微环境，提升后线治疗机会，延长生存获益。瑞戈非尼独特的多靶点改善微环境优势，使得患者三线进展后可再治疗的比例大幅提升，为患者接受后续治疗争取机会。北京大学肿瘤医院的一项研究显示[3]，瑞戈非尼序贯呋喹替尼可使患者拥有更长的生存获益，中位OS比反之延长9.7个月。这一结论在其他研究中也多次被验证[4]，或许得益于瑞戈非尼独特的改善微环境的作用机制，增敏后续治疗。

    肠癌三线治疗是至关重要的窗口期，不仅仅要根据前线治疗方案做好承接，也要为后续治疗谋全局。贝伐珠单抗经治后三线基于瑞戈非尼的联合用药方案，不管联合免疫、靶向或者三联治疗的组合均能患者带来更好的生存获益，丰富了mCRC三线及后续治疗选择。期待未来基于瑞戈非尼的不同组合方案有更多的临床研究数据带给我们更大的惊喜！

参考文献：

1. Fukuoka S, et al. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(18): 2053-2061.

2. Wang X, et al. 2023 ASCO e15567.

3. Zhang Q, et al. Clin Colorectal Cancer. 2022 Sep;21(3):e152-e161.

4. Deng YY, et al. Front Oncol. 2023 Mar 3;13:1097911.