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作者：中国医学论坛报今日肿瘤
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%[1]。近年来，针对HER2阳性乳腺癌的生物靶向药物研发取得了重要突破，显著改善了此类患者的临床结局。且临床证据表明，相较于使用单一抗HER2药物，联合使用机制互补的抗HER2药物可更为全面地阻断HER2信号传导。在此背景下，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛（PyHT）方案作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗研究（PHILA研究）顺利开展，其研究结果在线发表于顶级医学期刊《英国医学杂志》（THE BMJ），丰富了这类患者的临床用药选择，有望改写HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗格局[2]。
为深入验证大分子单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合方案在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的作用，探索更适合国人的治疗策略，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授及其团队基于PHILA研究结果，进一步开展了网状Meta分析，其相关学术成果于今日见刊《肿瘤创新》（Cancer Innovation）杂志。为此，中国医学论坛报今日肿瘤特别邀请马飞教授进行专访，详细解读网状Meta分析研究，分享乳腺癌诊疗的前沿进展，并展望乳腺癌诊疗的未来发展方向。
- 马 飞 教授 -
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院
内科治疗中心主任、主任医师
博士生导师、长江学者特聘教授
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
Cancer Innovation主编
整合RCT研究数据，网状Meta分析助力优化临床诊疗
Q1：马教授您好！首先非常恭喜您继PHILA研究之后再次取得重磅研究突破。可否请您谈一谈，作为高级别的循证证据，网状Meta分析与传统Meta分析相比，在乳腺癌治疗策略的制定中具有哪些优势？您开展这项网状Meta分析的初衷是什么？
马飞教授：临床研究证据主要来源于临床实践和积极探索，包括随机对照试验（RCT）、病例对照研究等不同证据级别的研究，这些研究共同推动整体诊疗水平的进步。其中RCT的证据级别较高，但在实际应用中，我们发现RCT在治疗方案选择、人群选择等方面可能存在局限性。因此，在具有大量RCT研究成果的治疗领域，可以通过Meta分析来汇总这些研究成果，从而得出更科学、更全面的诊疗建议。
与传统的Meta分析相比，网状Meta分析尤其适合于具有众多RCT证据的疾病领域。以乳腺癌为例，吡咯替尼 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛（PyHT）方案和曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 + 紫杉类（THP）方案均应用于HER2 阳性乳腺癌患者的一线治疗，针对HER2阳性晚期乳腺癌的国际多中心临床研究众多，而不同研究在试验组和对照组的设计上可能存在千差万别，且目前尚无两种治疗方案的头对头RCT数据公布。在进行这类临床决策过程中，网状Meta分析展现出灵活性优势。通过网状Meta分析，我们能够识别出这些研究的共同点，如试验组与对照组在某些特征上的相似性，进而对所有RCT研究的策略进行整合，最终形成一个能够指导临床实践的诊疗建议。因此，网状Meta分析是基于RCT研究结果进行科学分析的一种创新策略，旨在推动整体诊疗水平的进步。
大小分子联合，缔造晚期一线最优PFS和ORR
Q2：众所周知，PHILA研究是“首个”证实单抗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂一线治疗对HER2阳性转移性乳腺癌患者PFS有益的3期研究，可谓里程碑式的突破。请您结合分子机制、PHILA研究及最新网状Meta分析结果，分享一下研究之初为何会打破传统大胆设计了这样一个大小分子联合的治疗方案？
马飞教授：曲妥珠单抗的上市改变了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，显著提升了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，即便曲妥珠单抗已上市20年，极大地推动了临床治疗，晚期患者仍面临疾病进展甚至死亡的风险。因此，如何进一步延长这些患者的疾病控制时间、生存期，并改善生活质量，一直是我们孜孜不倦追求的目标。在过去20年的临床实践中，尽管我们尝试了多种策略，但取得的突破仍然有限。直到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗策略的出现，为晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗带来了新的突破，将患者的中位PFS从10～12个月提升至18个月，实现了质的飞跃[3]。
随着曲妥珠单抗等创新药物的临床可及性增加，特别是在新辅助治疗和辅助治疗中的广泛应用，使更多的早期患者得以实现治愈。然而，仍有部分乳腺癌患者会进入晚期阶段，且其中大多数已经接受过曲妥珠单抗治疗。而这类患者的治疗特点、疾病病程与既往RCT研究入组的曲妥珠单抗未经治人群存在显著差异。相较于曲妥珠单抗未经治人群，现有治疗策略包括基于曲妥珠单抗的单靶治疗和曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗，在应用于曲妥珠单抗经治患者时，整体疗效仍有所欠缺。因此，临床上迫切需要更创新、更有效的治疗方案，以克服耐药问题，进一步提高疗效。
临床前研究和临床探索表明，大分子单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在治疗效果、作用机制和耐药机制上存在显著差异。通过联合使用这两种不同的靶向策略，可能会为此类患者带来突破性治疗进展。基于这一理念，PHILA研究探索了曲妥珠单抗联合化疗的基础上加用小分子TKI吡咯替尼作为一线治疗晚期乳腺癌的方案，并取得了显著结果。这一结果不仅验证了我们最初的设想，且临床获益超出预期。对此，进一步临床前研究发现，在生物学机制上，曲妥珠单抗与吡咯替尼两种药物的联合使用除了传统的协同作用外，还可能对彼此的生物学功能产生影响，进而带来更多的临床获益。
这项网状Meta分析旨在比较现有HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗方案，并寻找出最佳的治疗方案。研究通过 Pubmed、Embase和Cochrane数据库，共检索到3431篇文献，最终纳入21项RCT、7094例患者进行网状Meta分析。结果发现，HER2阳性晚期乳腺癌患者一线接受双靶治疗方案的PFS要显著优于单靶治疗方案，与曲妥珠单抗+多西他赛/紫杉醇方案相比，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案（HR=0.41, 95%Crl: 0.22-0.75）和帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛方案（HR=0.65, 95%Crl: 0.43-0.98）的PFS均显著改善；双靶治疗方案之间的PFS和ORR均无显著差异。值得关注的是，根据累计排序曲线下面积（SUCRA）结果，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛联合治疗的PFS和ORR排名第一的概率最高，分别达92.53%和89.78%，与临床结果一致。基于现有数据，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案可能具有最佳的疗效和安全性平衡。
图1：吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案的PFS为晚期一线最优
图2：吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案的ORR为晚期一线最优
图3：吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案具有最佳的疗效和安全性平衡
此次网状Meta分析为临床治疗策略带来了诸多启示。通过网状Meta分析，不仅识别出在改善ORR和PFS方面成功概率更高的一线治疗方案，而且锁定了大分子单抗联合小分子TKI治疗的优势人群，即曲妥珠单抗经治患者，他们可能会从这种联合治疗中获得更长的PFS和更好的生存改善。不过，目前PHILA研究的OS结果尚未成熟，我们期待未来长期随访结果的出炉，进一步验证这一重要发现。
多方协力，持续优化乳腺癌诊疗策略
Q3：PHILA研究与网状Meta分析的深度结合，为我国晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗提供了优选方案。同时，国家医保的大力扶持以及三大指南的有力推荐，为这些先进治疗方案的广泛应用提供了强有力的政策支持，进一步满足了临床上对HER2阳性乳腺癌治疗的迫切需求。对此您是怎么看待的？
马飞教授：癌症作为当前社会的重大民生“痛点”，其发病率逐年上升，不仅占用了大量医疗资源，更是导致疾病死亡的首要原因。面对这一严峻挑战，我们急需在癌症诊疗领域取得突破，以减轻患者痛苦，提高生存率和生活质量。
为实现这一目标，我们需要从多个方面共同努力。首先，临床诊疗技术的不断进步是基石，包括推进规范化诊疗流程、探索创新诊疗策略和开发新型药物等。其次，政府的大力支持同样不可或缺，包括优化新药审评机制，推动创新药物快速纳入医保，进而提高创新药物的可及性。同时，药物研发企业也应积极响应国家政策，推动创新药物快速上市和纳入医保。例如，吡咯替尼于2018年凭借II期临床研究数据获NMPA附条件批准上市，成为实体瘤领域中国首个凭借II期临床研究获附条件批准上市的创新药；于2019年被纳入国家医保，以更高的可及性和经济性造福广大中国患者。
此外，这场全民抗癌的运动需要科学家、医生、研究者、产业界等社会各界人士的共同参与。只有大家齐心协力，跨越学科界限，才能在提高癌症患者生存期和生活质量方面取得突破性进展，在这场全面抗战抗癌的行动中取得质的成功。
Q4：最后请您结合自身的研究经历，谈一谈您亲身感受下的肿瘤诊疗变化，并展望未来的发展方向？
马飞教授：从事肿瘤学临床诊疗工作20年来，我们见证了中国乃至全球肿瘤诊疗领域的巨大进步。过去，我们对肿瘤的认知主要局限于宏观和细胞层面，但随着人类基因组计划的完成以及对肿瘤研究的深入，当前对肿瘤的认知已深入到分子层面。在此基础上，精准诊疗和靶向治疗的理念应运而生，为临床诊疗带来了巨大的进步。
如今，多种治疗策略已在临床上取得成功。例如，曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中实现了重大突破，小分子TKI如吉非替尼在晚期非小细胞肺癌治疗中展现出显著进展，而免疫疗法也在肝癌、食管癌等多种癌症治疗中发挥了积极作用。要将这些策略应用于临床，一方面需要我们通过科学、严谨的RCT研究来提供坚实的临床证据。同时，面对日益增多的具有临床益处的治疗方案，我们还需要建立一个客观的科学评价体系，以对这些诊疗策略进行合理排序和个体化选择，确保患者能够得到最适合的治疗方案。
我相信，随着医学技术的不断进步，未来的肿瘤诊疗将变得更加规范化、精准化、个体化和全面化。这将使我们能够最大限度地减少肿瘤对人类健康的危害，为患者带来更长生存期的希望。
参考文献
[1] 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2021版)[J]. 中华医学杂志, 2021,101(17):1226-1231.
[2] Ma F, Yan M, Li W, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial BMJ 2023; 383:e076065.
[3] Baselga J, Cortés J, Kim S-B, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109–119.
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