MC:暨南大学团队发现MASH相关肝癌发生新机制!

作者：奇点肿瘤探秘
*仅供医学专业人士阅读参考





肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，具有极高的发病率和死亡率。近年来随着肥胖和糖尿病的流行，代谢功能异常相关的脂肪性肝炎（MASH，过去叫非酒精性脂肪性肝炎，现已更名）相关HCC患者日益增多，且患病率还在持续增高。

现有数据显示，2010年至2019年间，MASH是全球HCC发病增长最快的病因。不过遗憾的是，目前我们对MASH相关HCC的发生机制还不够了解。

近期，暨南大学林雪嘉及尹芝南团队发表了一篇研究，他们发现了白细胞介素-21受体（IL-21R）信号通路促进MASH相关HCC发生的机制。

具体来说，IL-21R激活了STAT1-c-Jun/c-Fos信号通路，促进了Igha的转录，使免疫抑制性IgA阳性B细胞的数量显著增加，抑制了CD8阳性T细胞的活化，最终促进了MASH相关HCC的发生。

研究发表在Molecular Cancer上[1]。



论文首页截图

2017年，该研究团队在《自然》上发表了一篇研究，他们在MASH相关HCC患者和小鼠模型中发现，炎症诱导的免疫抑制性IgA阳性B细胞会通过抑制CD8阳性T细胞的活化来破坏抗肿瘤免疫，进一步促进了MASH相关HCC的发展。

虽然关于IgA阳性B细胞产生的机制尚不清楚，但在该研究中，研究团队发现，IL-21以及其受体IL-21R结合在IgA阳性B细胞的产生中起了关键作用，因此，研究团队当时推测IL-21/IL-21R可能参与了MASH相关HCC的发生和发展，但这背后的机制也有待探索。

在本研究中，研究团队就探讨了IL-21R在MASH相关HCC中的作用，以及其产生IgA阳性B细胞的机制。

为了阐明IL-21R在MASH相关HCC中的作用，研究团队先是观察了69例HCC患者肿瘤组织切片中IL-21R的表达水平，结果发现，IL-21R高表达的患者无复发生存期较差，TNM分期较晚，脂肪变性严重。



随后研究人员又构建MASH相关HCC自发（STAM）小鼠模型，结果同样在小鼠肝脏肿瘤中观察到了IL-21R表达上调的现象。而敲除Il21r后，小鼠的HCC发生率明显降低，肝脏重量也明显减少了。

此外，Il21r敲除小鼠的肝脏肿瘤中脂质的累积，以及相关增殖标志物的水平也明显减少。以上结果表明，IL-21R可能在MASH驱动的HCC中发挥了促癌作用。

接下来，通过全转录组测序和功能分析，研究团队发现，与野生小鼠相比，Il21r敲除小鼠肝脏肿瘤组织中出现了炎症和免疫通路相关基因表达上调，以及一些脂质相关基因的下调的现象。



进一步流式细胞术的分析结果显示，Il21r敲除小鼠肝脏和脾脏中的效应CD8阳性T细胞数量明显增加。这说明，敲除Il21r可促进CD8阳性T细胞的活化，抑制MASH相关HCC的发生和发展。



由于IL-21R可以在B细胞和T细胞等多种细胞类型上表达。在本研究中，研究团队发现IL-21R主要在CD19阳性B细胞上表达，随后通过自体移植发现，将Il21r敲除小鼠的B细胞转移到野生小鼠中能抑制肿瘤的发生。

此外，研究人团队还观察到，Il21r敲除小鼠和野生小鼠之间的差异基因富集在IgA产生上。鉴于此前的研究已经证实IgA阳性B细胞是一种免疫抑制细胞，于是研究团队直接对比了Il21r敲除小鼠和野生小鼠肝脏和脾脏中的IgA阳性B细胞的数量。

结果发现，与野生小鼠相比，Il21r敲除小鼠肝脏和脾脏中的IgA阳性B细胞数量减少，血清中的IgA水平也显著降低。进一步分析显示，Il21r敲除小鼠B细胞中Igha转录水平的降低是导致IgA阳性B细胞数量减少的原因。

在探究Igha转录调控的过程中，研究团队揭开了IL-21信号通路促进MASH相关HCC发生的机制。

具体来说，IL-21R在MASH相关HCC中表达的上调，激活了STAT1-c-Jun/c-Fos信号通路，形成了转录因子复合物，该复合物与Igha启动子结合并促进Igha的转录，增加了免疫抑制性IgA阳性B细胞的数量，进一步抑制了CD8阳性T细胞的活化，最终促进了MASH相关HCC的发生。

而使用IL-21R抑制剂阻断IL-21R信号传，可以通过增强CD8阳性T细胞的激活来实现肿瘤消退。



研究机制图

总之，研究人员揭示了IL-21信号通路促进MASH相关HCC发生的机制，未来靶向IL-21R信号通路也为MASH相关HCC的治疗提供了新的方向。

参考文献：

[1]Xie Y, Huang Y, Li Z Y, et al. Interleukin-21 receptor signaling promotes metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-driven hepatocellular carcinoma by inducing immunosuppressive IgA+ B cells[J]. Molecular Cancer, 2024, 23(1): 1-15.



本文作者丨张金旭