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作者：奇点肿瘤探秘
*仅供医学专业人士阅读参考
老话说塞翁失马、焉知非福，已经发生的事情虽然无法更改，但也可能带来意外的影响。抗癌治疗领域有个很好的例子，就是重要的抑癌基因ARID1A“失灵”，它的失活突变在各类实体瘤中检出率可达8-60%[1]，也是与癌症发生发展高度相关的基因事件；但在免疫治疗时代的许多数据却显示，患者肿瘤存在ARID1A缺失却可能利于免疫治疗起效[2]。
此前学界曾一度认为，ARID1A缺失导致的癌细胞DNA损伤修复异常，使肿瘤突变负荷（TMB）整体上升，是ARID1A缺失利好免疫治疗的原因，但今天登上《细胞》的一篇最新研究成果显示，ARID1A缺失的影响也被低估了，它其实能更直接地激活免疫应答！
来自美国Salk生物研究所团队的这篇最新研究显示，ARID1A缺失会使癌细胞内的RNA-DNA杂交体R环（R-loop）和细胞质内的单链DNA增多，而这将直接激活STING通路依赖性的I型干扰素（IFN）信号，释放强有力的抗肿瘤免疫应答，也使患者从免疫检查点抑制剂治疗中获益更显著[3]，还真有点塞翁失马的意味了呢。
论文核心内容总结
其实如果是记性特别好的读者，看到R环、STING通路和IFN信号这几个关键词，应该就能想到此前奇点糕提过的癌细胞“崩坏”开关了，因为STING通路就是R环等内源性核酸在细胞质异常出现后，被激活的主要免疫应答通路之一，只不过一般导致这种现象的是病毒感染，而ARID1A缺失恰好也凑上了这条应答通路。
研究者们首先证实，荷瘤小鼠体内发生ARID1A缺失也足以诱导由T细胞主导、且非常强力的抗肿瘤免疫应答，与人类癌症患者中的发现相似，而ARID1A缺失肿瘤存在明显的IFN基因表达特征，肿瘤免疫原性极佳，CD8+T细胞在其中大量浸润并高水平扩增，可以说直接就像是免疫治疗过后的状态，在此基础上再加用PD-1抑制剂就是锦上添花了。
ARID1A缺失足以诱导IFN应答主导的肿瘤转录组学改变
这一步实验是证实ARID1A缺失与IFN信号和抗肿瘤免疫应答的相关性，下一步就是证实因果关系和调控机制了：研究者们分别用可以阻断I型和III型干扰素信号的单抗处理了ARID1A缺失癌细胞，发现只有前者的干扰素应答基因（ISGs）表达水平明显改变，整体回落到了与未发生ARID1A缺失对照细胞相同的水平，说明I型IFN信号是关键。
而从时间先后顺序来说，是先有癌细胞的ARID1A缺失将T细胞募集到肿瘤部位，然后T细胞释放的IFN-γ会启动抗原呈递流程，让T细胞的战斗力开始增强；而在ARID1A缺失的癌细胞内，还同时发生了R环和源自R环的单链DNA累积，既往已经有研究证实[4]，这是由于ARID1A缺失干扰了染色质重塑复合物SWI/SNF，使R环无法被迅速降解。
而R环和源自R环的单链DNA累积，就是激活T细胞I型IFN信号的导火索，T细胞借助cGAS-STING通路这一人体内的内源性核酸感受器，获知“疑似外敌入侵”的信息后，就对癌细胞开启大杀特杀模式了。研究者们通过一系列实验摸清了上述流程，并证实ARID1A缺失带来的更强力抗肿瘤免疫应答，需要依赖I型IFN信号、IFNAR受体及STING通路。
ARID1A缺失可诱导R环和单链DNA堆积，激活T细胞抗肿瘤免疫应答
总而言之，本次研究成功解释了ARID1A缺失型肿瘤为何会对免疫治疗应答较好，意味着ARID1A缺失可作为临床实践中选择患者的生物标志物，而研究者们还将成果转化的眼光放得更加长远，如果能通过抑制ARID1A参与组成的cBAF复合物（SWI/SNF的一种）复刻R环积聚、激活免疫应答的效果，不就能增敏现有免疫治疗了吗？下一步研究赶紧做起来~
参考文献：
[1]Lu S, Duan R, Cong L, et al. The effects of ARID1A mutation in gastric cancer and its significance for treatment[J]. Cancer Cell International, 2023, 23: 296.
[2]Hu G, Tu W, Yang L, et al. ARID1A deficiency and immune checkpoint blockade therapy: From mechanisms to clinical application[J]. Cancer Letters, 2020, 473: 148-155.
[3]Maxwell M B, Hom-Tedla M S, Yi J, et al. ARID1A suppresses R-loop-mediated STING-type I interferon pathway activation of anti-tumor immunity[J]. Cell, 2024.
[4]Bayona-Feliu A, Barroso S, Muñoz S, et al. The SWI/SNF chromatin remodeling complex helps resolve R-loop-mediated transcription–replication conflicts[J]. Nature Genetics, 2021, 53(7): 1050-1063.
本文作者丨谭硕 |
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