反复尿路感染,竟因缺乏维生素 | NEJM病例

作者：NEJM医学前沿


一名43岁女性因反复尿路感染2年就诊。她曾在多个医疗机构就诊，每次均被诊断为尿路感染，但治疗后症状仍反复出现。这位患者的既往史较为复杂，包括重度肥胖、肾结石、缺铁性贫血等。通过详细检查，医生最终发现其病因是维生素A缺乏。患者为何出现维生素A缺乏，维生素A缺乏导致反复尿路感染的机制是什么？

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  诊治过程  
一名43岁女性因持续一周的排尿困难和下腹部坠胀到家庭医师诊所就诊。患者否认发热、血尿和胁腹痛。过去两年间，她曾数次在不同医疗机构报告类似症状。每次发病均被诊断为经培养结果证实（每次培养均有大肠埃希菌或粪肠球菌生长）的尿路感染（UTI），并且接受抗菌剂治疗后症状消退。

患者症状、培养数据和抗生素用药效果均与膀胱炎相符。与UTI具有相似症状的其他疾病包括性传播感染（尿道炎）、阴道炎和间质性膀胱炎。感染反复发作令人思考患者发生再感染还是持续感染。如果感染反复发作或无法彻底根除，临床医师应考虑是否出现诊断错误、病原体鉴定错误、用药错误或感染源控制不当。前三项（诊断、微生物和抗菌剂）已通过培养数据和治疗效果做出验证。患者可能有免疫系统受损，或者可能存在解剖学病灶（如结石、癌症或憩室）或生理功能障碍（如尿停滞），因而增加了感染的易感性或导致难以完全根除感染。

患者病史包括重度肥胖（20年前曾接受胆胰分流并十二指肠转位术）、肾结石（计算机断层扫描[CT]尿路造影显示结石，结石成分分析显示磷酸钙和草酸钙）和缺铁性贫血。患者处于绝经前期。她曾静脉输注葡萄糖酸铁，但过去6个月内未接受静脉输注。目前唯一用药是复合维生素透皮贴剂，因为她不喜欢口服补充剂。患者自诉不吸烟，不使用违禁药物，每年饮酒两次。患者唯一一次出国旅行是几年前曾乘游轮旅行一周，目的地牙买加。她在办公室工作，与一名男性伴侣有性行为。

体温36.7°C，血压98/72 mm Hg，心率73次/分钟，呼吸频率14次/分钟，呼吸环境空气时血氧饱和度100%。体重68.2 kg，体质指数27.6。耻骨上区有轻度压痛，无肋脊角压痛。其余查体结果正常。

白细胞计数10,300/mm3，血红蛋白水平9.6 g/dL（与最近一次检测值相比无变化），血小板计数190,000/mm3。平均红细胞体积104 fl。血清肌酐水平0.8 mg/dL（70 μmol/L），钾水平3.2 mmol/L。血清钠、氯化物、碳酸氢盐和葡萄糖水平均在正常范围内。血清白蛋白水平3.4 g/dL。血清铁蛋白水平70 ng/mL（正常范围，7~271）。尿液试纸分析显示亚硝酸盐和白细胞酯酶呈阳性，尿液pH值6.0。尿液培养有大肠埃希菌生长，菌落形成单位超过100,000个。患者接受7天头孢呋辛治疗后，症状消退。

该患者无神经系统疾病和糖尿病史（这些疾病可能导致患者易发生自主神经功能障碍和尿潴留）。患者并无提示原发性免疫缺陷的感染史，也无与免疫抑制相关的疾病，如肝硬化。其减重手术有可能造成营养不良，原因是食物摄入有限或吸收不良以及相关微量营养素缺乏，这可能会导致免疫缺陷。在体质指数正常或偏高的情况下，营养不良可能会被忽视。CT扫描有助于确定肾炎是否是导致其感染反复发作的原因。

该患者有大肠埃希菌和粪肠球菌引起的UTI病史。初次到家庭医师处就诊后一年，CT尿路造影显示，左肾集合系统和输尿管的尿路上皮增厚且轻度扩张，左肾肾盏大部分出现非强化碎屑（图1）。肾脏大小正常。无肾周脂肪滞留、膀胱壁增厚或结石。输尿管软镜检查发现，整个肾盂肾盏系统的黏膜苍白、脱落，并伴有白色斑块，左侧斑块负荷超过右侧。在输尿管镜下对左肾肾盂肾盏尿路上皮进行活检时，采集到少量角质碎屑，但样本量不足以进行进一步分析。膀胱尿路上皮细胞正常。


图1. 左肾集合系统和输尿管上段扩张部位的尿路上皮增厚且强化注射造影剂后，冠状位CT图像显示，左肾集合系统（箭形）和输尿管上段（箭头）扩张部位的尿路上皮增厚且强化。右侧也有尿路上皮增厚和水肿。右肾有多出肾盂旁囊肿。

CT尿路造影和输尿管镜检查结果显示尿路上皮异常，这可能是持续或反复感染的解剖学基础。既往的肾结石或细菌性UTI可能导致黏膜损伤，但不太可能造成弥漫性尿路上皮损伤。结核或真菌感染也应考虑，但患者并无发生这些隐性感染的危险因素（如免疫力低下、旅行或原有结构性尿路疾病），也无其他明显病灶（根据症状和腹部影像学检查）。鳞状细胞癌也是一种应考虑的诊断，但尿路上皮肿瘤通常发生于年龄较大的患者，并且与吸烟或化学物质暴露相关。

细菌和真菌培养结果呈阴性，穿刺活检采样（来自左肾盂）和清洁尿液样本的细胞学检测结果也呈阴性。尿液的芽生菌抗原检测结果呈阴性，淋病奈瑟菌、沙眼衣原体、阴道毛滴虫和生殖器支原体的核酸扩增检测结果也呈阴性。尿液中微小脲原体的聚合酶链反应检测结果呈阳性。血清中快速血浆反应素检测结果和γ干扰素释放试验结果呈阴性，血清中的芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌和血吸虫检测结果也呈阴性。IgG4、IgA、IgG和IgM水平正常。未进行人类免疫缺陷病毒检测。尿液分枝杆菌培养结果呈阴性。患者仍患由大肠埃希菌和粪肠球菌引起的UTI。

由于鉴定出两种常见的细菌性尿路病原体，因此医生怀疑脲原体是背景共生微生物，而不是病原体。其他结果表明，真菌、分枝杆菌和常见性传播病原体并非导致尿路上皮异常的原因。

在输尿管软镜检查7个月后进行的经皮肾镜检查发现，尿路黏膜呈白色、苍白且脱落，脱落黏膜被清除（图2）。尿路上皮活检样本的组织病理学评估显示广泛角化鳞状上皮化生（图3）。


图2.肾镜检查时从左肾肾盂肾盏清除的白色斑块外观


图3.左肾集合系统组织病理学样本对左肾集合系统活检样本进行的组织病理学评估显示广泛角化鳞状上皮化生（箭形；苏木精和伊红染色）。
尿路上皮的鳞状上皮化生通常源于慢性感染（如血吸虫病）或机械刺激（如长期留置导尿管）。如果尿路上皮被角化鳞状细胞取代，之后又脱落到尿液中，这种情况称为角化脱屑性鳞状上皮化生。有可能是反复肾结石（在本次评估之前）和细菌感染的共同作用导致了肾集合系统化生。另一种假设是，脱落黏膜是引起结石或感染易感性的结构异常。鳞状上皮化生会增加其他组织（如呼吸道和宫颈）发生非典型增生和鳞状细胞癌的风险，但在这一更大范围活检样本中未发现这两种情况。

尿液样本被送往专门实验室。病原体培养有微小脲原体生长。确认抗菌剂敏感性后，患者接受了长疗程多西环素治疗。尽管接受上述治疗，但她还是再次患上由大肠埃希菌引起的有症状UTI。经皮肾镜检查5个月后，再次进行的输尿管镜检查发现持续存在的广泛白色斑块。

迄今唯一明确的组织学发现是角化鳞状上皮化生。由于尿路中并无引起疾病的长期刺激或感染，因此有必要进一步考虑原发性上皮异常。维生素A对于上皮细胞完整性起着至关重要作用。维生素A缺乏会导致眼、呼吸道和皮肤上皮组织发生鳞状上皮化生。该患者之前接受的减重手术可能导致维生素A吸收不良，而透皮维生素贴剂无法充分解决这一问题。

血清铜、硒、维生素B12和叶酸水平正常。血清锌水平为51 μg/dL（7.8 μmol/L；正常范围，55~150 μg/dL[8.4~23.0 μmol/L]），25-羟维生素D水平为9 ng/mL（正常范围，30~100），维生素E水平低于0.2 mg/dL（5 μmol/L；正常范围，0.55~1.70 mg/dL[13~39 μmol/L]），维生素A水平低于10 μg/dL（0.35 μmol/L；正常范围，10~50 μg/dL[0.35~1.75 μmol/L]）。

在确诊维生素A缺乏后的进一步询问中，患者称由于在黑暗中看不清东西，夜间开车时会遇到困难。她没有接受正式的眼科评估。确诊后，她自诉无瘙痒、皮肤干燥、腹痛或脂肪泻，皮肤检查也未发现异常。

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