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作者：中国医学论坛报今日肿瘤
国际癌症研究机构（IARC）最新公布的数据显示，结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，居恶性肿瘤死因第二位[1]。在我国，结直肠癌发病率居恶性肿瘤第二位，死亡率居第四位[2]。半数以上结直肠癌患者伴随远处转移，这使得治疗变得更加棘手。不少患者在接受一线、二线标准治疗后，病情仍进展，因而迫切需要三线及以上的后线治疗[3]。
凭借两项大型Ⅲ期临床试验FRESCO和FRESCO-2[4-5]的研究成果，呋喹替尼先后于2018年和2023年，分别获得国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于经治转移性结直肠癌（mCRC）的治疗。为进一步评价呋喹替尼上市后在真实世界临床实践中的安全性，一项基于中国人群的Ⅳ期研究得以开展，目前研究成果已正式发表在The Oncologist。对此，本报特邀请研究牵头人同济大学附属东方医院李进教授，围绕本次研究成果展开访谈，现将精要总结如下。
专家简历
李进 教授
同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任
上海阿特蒙医院院长
亚洲肿瘤联盟（FACO）主席
CSCO基金会理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员
CSCO胃癌专家委员会主任委员
国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会结直肠癌专业委员会副主任委员
Cancer Science副主编
论坛报
01
请问本次呋喹替尼Ⅳ期临床试验是一个怎样的研究，与以往的FRESCO和FRESCO-2 Ⅲ期临床研究有何不同之处？
李进教授
FRESCO和FRESCO-2研究分别是在中国和全球开展的随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究，旨在验证呋喹替尼治疗mCRC的有效性和安全性[4-5]。这两项研究一致发现，呋喹替尼可以显著延长mCRC患者的中位总生存期（mOS）和中位无进展生存期（mPFS），并且显示出良好的安全性。
但是，在严格控制入排标准和密切随访的条件下开展的队列研究，能否完全反应真实诊疗环境中复杂多变的特点，是学界一直在深入探讨的话题。在此基础上，我们进一步开展了全国多中心的Ⅳ期临床试验，以评价患者在中国真实世界中使用呋喹替尼的安全性。
研究并未对受试者的选择加以特别的限制条件，以增加样本的代表性；患者的干预措施完全遵循临床诊疗的实际情况，根据药品说明书或医生的临床实践经验来决定。由此，我们采集到了患者在真实世界环境下的有关数据，通过分析获得了药物的安全性临床证据[6]。
论坛报
02
请问本研究主要纳入了哪些人群？这些人群的特点与既往的研究有何不同？
李进教授
本研究[6]共纳入来自全国96家研究中心的3005例接受呋喹替尼治疗的患者。本次研究人群的特点与既往的FRESCO和FRESCO-2研究相比主要有三点不同。
第一，FRESCO和FRESCO-2只纳入结直肠癌患者，本次研究则纳入了更广泛的恶性肿瘤人群，包括结直肠癌患者（n=2798）和非结直肠癌患者（n=204），以揭示呋喹替尼在我国真实临床实践过程中，在不同恶性肿瘤人群中的安全性。
第二，FRESCO系列研究主要纳入了基线期ECOG PS为0或1分的晚期结直肠癌患者，而本次研究允许纳入体能状况更差的肿瘤患者，以增加样本的代表性。
第三，本次研究中，≥65岁的结直肠癌患者在研究人群中的百分比是FRESCO研究的近两倍（35.3% vs. 18%），更契合我国结直肠癌的流行病学现状[7]。
综上，本研究更能体现中国真实世界的诊疗现状，样本人群具有更好的代表性。
论坛报
03
请问本研究的结果如何？其安全性是否与Ⅲ期临床研究表现一致？
李进教授
在本研究[6]中，1923例（64%）患者以呋喹替尼5 mg/天的标准剂量为起始剂量，药物中位使用时间为2.7个月。在安全性方面，共2291例（76.2%）患者发生至少一次与呋喹替尼相关治疗期间不良事件（TEAE），较FRESCO研究的结果有所下降（98.6%）。常见的不良反应（发生率≥5%）包括掌跖红肿综合征（19.8%）、高血压（16%）、乏力（11.7%）、食欲减退（9.8%）等，与FRESCO和FRESCO-2研究中的观察结果一致，并且TEAE总体可控，不影响药物的耐受性。
此外，我们根据年龄对患者进行了亚组分析。我们发现，老年组（≥65岁）的不良事件发生率、药物剂量调整率和治疗中断比例与非老年组（＜65岁）相似。在非老年组中，更高比例的患者以呋喹替尼5 mg/天的标准剂量为起始剂量（67.9% vs. 56.7%）；而对于老年患者，我们可以通过调整药物起始剂量，来获得与非老年患者等同的安全性和耐受性。
同时，我们对CRC患者进行了亚组分析，结果表明，呋喹替尼单药组和呋喹替尼联合用药组在药物起始剂量分布大致相近的情况下，组间不良事件发生率、因AE导致的药物剂量调整和停药发生率相似。
总的来说，呋喹替尼在中国患者中的安全性和耐受性良好，且不受年龄、单药或联合用药等因素的影响。
表1 呋喹替尼IV期研究的常见（发生率≥5%）治疗期间不良事件（TEAE）
| 不良事件 | N (%) | | 掌跖红肿综合征 |
594 (19.8)
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高血压
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480 (16.0)
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乏力
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350 (11.7)
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食欲减退
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294 (9.8)
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腹泻
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281 (9.4)
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发声困难
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260 (8.7)
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蛋白尿
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199 (6.6)
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腹痛
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190 (6.3)
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血小板计数降低
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171 (5.7)
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论坛报
04
基于FRESCO、FRESCO-2和本次的研究结果，您对呋喹替尼的应用前景有何看法？
李进教授
本次研究填补了呋喹替尼在真实世界研究中的空白，为呋喹替尼在真实世界中治疗mCRC的安全性提供了新的数据支持，并与此前的Ⅲ期临床研究结果互为补充，综合形成完整和严谨的循证医学证据链，为我国原研药走向国际舞台、惠及全球的mCRC患者奠定坚实的基础。
目前mCRC患者的治疗手段众多，包括化疗、放疗和免疫治疗等。可以考虑探索呋喹替尼与其它药物的联合使用，以使患者获益最大化。而呋喹替尼良好的安全性无疑为我们的联合用药探索提供了更多的机会。
值得一提的是，呋喹替尼与免疫检查点抑制剂的联合治疗方案是一个颇具前景的研究方向。在mCRC中，约95%为单一免疫治疗无效的微卫星稳定型（MSS）患者。有研究表明，VEGFR抑制剂可以提高患者对免疫治疗的响应[8]，围绕TKI类药物与免疫检查点抑制剂的联用方案来提高这类患者的免疫应答能力是目前学界关注的热点之一。既往已经开展了一些相关的探索，如我们先前开展的一项呋喹替尼联合信迪利单抗在晚期结肠直肠的Ⅰb/Ⅱ期、开放标签、多中心、多队列的剂量递增和扩展研究[9]，结果显示，联用方案治疗mCRC较有效且安全可控。这一结果值得我们在未来开展更多的临床试验来进一步验证。
此外，呋喹替尼在其它实体肿瘤的疗效和安全性也是一个值得研究的方向。目前一些实体肿瘤已经进入临床试验探索阶段，如胃癌、子宫内膜癌、肾细胞癌等。
随着研究的不断推进，呋喹替尼的临床数据将更加丰富，可以让更多患者从呋喹替尼的治疗中获益。
参考文献：
[1] Global Cancer Observatory: Cancer Today. (2022). Lyon: International Agency for Research on Cancer.
[2] R Zheng, S Zhang, H Zeng, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Nat Cancer Cent 2022; 2(1):1-9.
[3] Bekaii-Saab T, Kim R, Kim TW, et al. Third- or later-line therapy for metastatic colorectal cancer: reviewing best practice[J]. Clin Colorectal Cancer 2019; 18(1): e117-e129.
[4] Jin Li, Shukui Qin, Rui-Hua Xu et al. Effect of fruquintinib vs placebo on overall survival in patients with previously treated metastatic colorectal cancer. The FRESCO randomized clinical trial. JAMA 2018;319(24):1-11.
[5] Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2023;402(10395):41-53.
[6] Li J, Wang Z, Zhong H, et al. A phase IV study to evaluate the safety of fruquintinib in Chinese patients in real-world clinical practice. Oncologist. Published online April 20, 2024.
[7] Yin J, Bai Z, Zhang J, Zheng Z, Yao H, Ye P, et al. Burden of colorectal cancer in China, 1990-2017: Findings from the Global Burden of Disease Study 2017. Chin J Cancer Res 2019;31(3):489-98.
[8] Patel SA, Nilsson MB, Le X, et al. Molecular mechanisms and future implications of VEGF/VEGFR in cancer therapy. Clin Cancer Res 2023 Jan 4;29(1):30-39.
[9] Guo Y, Zhang W, Ying J, et al. Phase 1b/2 trial of fruquintinib plus sintilimab in treating advanced solid tumours: The dose-escalation and metastatic colorectal cancer cohort in the dose-expansion phases. Eur J Cancer 2023 Mar;181:26-37.
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