CSCO BC大咖访谈丨聚焦《指南》内分泌治疗更新要点,AKT抑制剂...

作者：中国医学论坛报今日肿瘤
前言
2024年4月12日~13日，备受瞩目的“2024全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会”在北京盛大举行。大会汇聚国内乳腺癌领域的顶尖专家学者，聚焦《CSCO BC诊疗指南2024版》更新、乳腺癌治疗的最新进展和未来发展方向，为广大肿瘤领域工作者奉献了一场学术盛宴。

内分泌治疗是针对激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的主要治疗手段，其在早期和复发转移乳腺癌治疗的全过程中发挥着关键作用。随着医学研究的不断深入，新型内分泌药物为乳腺癌患者带来了更多的治疗选择和希望。2023年，乳腺癌内分泌治疗有哪些令人欣喜的进展，这些进展又为《CSCO BC诊疗指南2024版》带来了哪些更新？就这些热点话题，《中国医学论坛报》特邀天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授、广东省人民医院廖宁教授和大连医科大学附属第二医院李曼教授进行访谈。现整理访谈精粹，以飨读者。

《CSCO BC诊疗指南2024版》HR+乳腺癌治疗更新要点汇总



图1.《CSCO BC诊疗指南2024版》‍

HR+乳腺癌术前新辅助治疗：需要新辅助治疗而又不适合化疗、暂不适合手术或无须即刻手术，以及新辅助化疗不敏感或疗效欠佳的激素依赖型患者，可考虑新辅助内分泌治疗：‍



图2.HR+乳腺癌新辅助内分泌治疗推荐

HR+乳腺癌解救治疗：

内分泌治疗中，Ⅰ级推荐不再区分不同CDK4/6i，建议根据患者既往治疗获益、不良反应耐受等情况，选择合理的CDK4/6i。

他莫昔芬（TAM）治疗失败分层中，芳香化酶抑制剂（AI）+依维莫司，证据级别由2A调整为1A。

CDK4/6i治疗失败分层中，Ⅲ级推荐新增AKT抑制剂+内分泌方案。

郝春芳教授：

《CSCO BC诊疗指南2024版》发布，AKT抑制剂联合氟维司群或为最亮更新



video: https://mp.weixin.qq.com/mp/readtemplate?t=pages/video_player_tmpl&action=mpvideo&auto=0&vid=wxv_3415621561645203456
郝春芳教授访谈视频

在本次大会上发布了《CSCO BC诊疗指南2024版》，其在HR+乳腺癌治疗的更新主要包括：①基于一系列循证医学证据和国内药品的可及性，AI或氟维司群+CDK4/6i方案全面进入Ⅰ级推荐，不再区分不同CDK4/6i产品，建议根据患者既往治疗获益、不良反应耐受等情况，合理选择；②AI+依维莫司推荐等级有所上升，由2A调整为1A；③CDK4/6i治疗失败分层中，Ⅲ级推荐新增AKT抑制剂+内分泌方案。这是AKT抑制剂首次被纳入《CSCO BC诊疗指南》，这条更新内容也是本次指南最重要的更新之一。



图3.HR+乳腺癌解救治疗推荐



图4.HR+乳腺癌解救治疗更新要点

CDK4/6i联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准治疗，后CDK4/6i时代的治疗随之成为领域热点，一系列新研究为患者提供了多样化选择。CDK4/6i进展后治疗的整体原则还是要回归患者的疾病状态，根据既往对内分泌治疗的敏感状态做出后线选择。如既往在CDK4/6i联合治疗中获益明显且持续时间长，患者表现为内分泌敏感性，可选择CDK4/6i跨线再应用，或换用其他靶向内分泌治疗药物，还有新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）类药物等。需注意的是，有研究显示CDK4/6i跨线应用的无进展生存期（PFS）获益不太明显。既往CDK4/6i治疗疗效不佳或快速进展，建议及早检测是否发生耐药。新型抗体偶联药物（ADC）的异军突起，则为CDK4/6i进展后选择化疗的患者提供了新选择。

首个AKT抑制剂的获批是后CDK4/6i时代治疗选择中最重要的进展。基于CAPItello-291研究结果，AKT抑制剂capivasertib联合氟维司群方案治疗晚期乳腺癌适应证获得FDA批准，也获得了《CSCO BC诊疗指南2024版》的Ⅲ级推荐。相信随着PAM通路抑制剂从上游到下游全面研发成功，PAM通路抑制剂必将成为晚期乳腺癌治疗重要的新选择。AKT抑制剂是乳腺癌治疗领域备受期待的新星，为更好促进其临床应用，在优选适用人群、PAM通路突变检测等方面还需加强。我们期待AKT抑制剂在中国尽早获批，为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更好、更多的治疗机会。

廖宁教授：

OFS改善早期HR+/HER2-乳腺癌患者临床获益，AKT抑制剂丰富CDK4/6i后线选择



video: https://mp.weixin.qq.com/mp/readtemplate?t=pages/video_player_tmpl&action=mpvideo&auto=0&vid=wxv_3415616275530317827
廖宁教授访谈视频

HR+/HER2-是乳腺癌中最常见的亚型，随着新型内分泌以及靶向治疗药物的快速发展，患者预后得到显著改善。

早期ER+/HER2-乳腺癌治疗当前的主要问题是复发。与TAM相比，AI±卵巢功能抑制（OFS）辅助内分泌治疗是当前绝经前/后高危疾病的标准治疗方案。哪类患者可以从OFS中获益？纳入25项随机试验共14999例患者的EBCTCG荟萃分析给出答案：无论淋巴结状态如何，OFS均可降低复发、改善总生存（OS），淋巴结阳性、年龄<45岁者获益更显著。另一项来自4个随机试验的7030例患者的EBCTCG荟萃分析则提示，对于绝经前ER+早期乳腺癌患者，AI+OFS与TAM+OFS均可改善无远处复发生存期（DRFS）（主要在0~4年），但不改善OS。



图5.来自4个随机试验的EBCTCG荟萃分析结果

HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗面临的主要问题是CDK4/6i经治后治疗策略选择。AKT抑制剂和ADC药物的出现，进一步丰富了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗决策。

CAPItello-291研究是目前唯一在大量CDK4/6i经治（近70%入组患者晚期阶段接受过CDK4/6i治疗）HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，探索靶向联合内分泌治疗策略并取得阳性成果的Ⅲ期临床试验。其结果显示，在总人群中，AKT抑制剂capivasertib联合氟维司群组的中位PFS为7.2个月（对照组：3.6个月，HR=0.60）。中国队列与全球人群的疗效和安全性大体一致。基于该研究成果，capivasertib联合氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的靶向联合内分泌治疗方案，已获得国内外权威指南的共同推荐。

DESTINY-Breast04研究则为ADC药物用于CDK4/6i进展患者的后续治疗提供了证据。研究纳入HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者，其中超过70%的人群曾接受过CDK4/6i治疗。结果显示，T-DXd相较于医生选择的化疗方案PFS显著改善，中位PFS可以长达10个月以上，而且中位OS可以达到两年左右，一定程度上刷新了既往数据，T-DXd成为这类人群的重要选择之一。

李曼教授：

从机制到应用，AKT抑制剂联合氟维司群或为后CDK4/6i时代最优治疗



video: https://mp.weixin.qq.com/mp/readtemplate?t=pages/video_player_tmpl&action=mpvideo&auto=0&vid=wxv_3415619336113946628
李曼教授访谈视频

AKT抑制剂靶向的PAM通路（PI3K/AKT/mTOR通路）与乳腺癌的发生发展和治疗耐药相关，PAM通路基因包括了乳腺癌最常见的突变基因，该通路的过度激活与内分泌治疗和CDK4/6i的耐药发生密切相关，抑制该通路可逆转耐药，且PAM通路与ER信号传导通路之间存在交互。

基于对机制的理解，多项临床探索就此展开。SOLAR-1和BYLieve研究揭示了PI3K抑制剂联合氟维司群方案在AI耐药或CDK4/6i经治、伴PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的临床获益。

研究者也对AKT抑制剂进行了积极探索。Ⅱ期FAKTION研究显示，AKT抑制剂capivasertib联合氟维司群在AI治疗后进展患者中取得了较好的疗效和安全性。Ⅲ期CAPItello-291研究更加令人振奋，在具有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，capivasertib联合氟维司群显著延长PFS，即使在不携带AKT通路异常的患者中也取得了令人瞩目的结果，提示AKT抑制剂联合氟维司群是后CDK4/6抑制剂时代的更优选择。



图6.CAPItello-291研究设计

依据上述研究进展，针对后CDK4/6i时代的HR+/HER2-晚期乳腺癌，《CSCO BC诊疗指南2024版》在多元化的后线选择中，推荐了AKT抑制剂和口服SERD类药物。



图7.HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新思路

对于这些后线药物，建议在治疗决策之前首先筛选其作用靶点。PAM通路异常的患者，包括PIK3CA、AKT、mTOR、PTEN异常等，都是AKT抑制剂的获益人群，值得注意的是，CAPItello-291研究显示，不存在AKT通路异常的患者也可从AKT抑制剂获益。口服SERD类药物则可为ESR1突变患者带来获益。

期待有更多数据指导AKT抑制剂的临床应用，也期待AKT抑制剂尽快在中国上市，更早进入中国乳腺癌临床实践。

专家简历



郝春芳 教授

医学博士，副主任医师

天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员



廖宁 教授

博士，教授，博士生导师

广东省人民医院外科乳腺科行政主任

美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事

国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事

美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员

国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员



李曼 教授

医学博士，教授，博士研究生导师

大连医科大学附属二院肿瘤学科主任、教研室主任

国之名医优秀风范

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委

中国抗癌协会化疗专业委员会常委