从难治突变到如日中天,插入突变患者迎来治疗新机遇

作者：全球肿瘤医讯






本期专家

张波 博士
上海交通大学医学院附属胸科医院

在中国人群中，EGFR基因突变是最常见的突变类型，40-50%的晚期NSCLC患者可以检测到这一突变类型，尤其是在腺癌患者中的检出率更高。目前，EGFR这条通路已经发现了接近200种不同的突变类型，19del和21L858R突变是最常见的突变类型，随着一代/二代/三代靶向药物的应用，患者的生存时间已经得到显著延长，生存质量明显提高。与此形成鲜明对比的，则是EGFR的第三大突变亚型——20号外显子插入突变，由于其特殊的空间结构，导致很多药物无法发挥作用。好在随着科学家的努力，这部分患者的治疗已经逐渐迎来改观。本期推送，与患者朋友一起聊一聊EGFR插入突变的进展。

问题1：多少患者会携带这种突变？

研究显示，20外显子插入突变约占EGFR突变谱的2-4%，是第三大常见的EGFR突变亚型，该突变较常见于女性、不吸烟及腺癌患者中。

问题2：为什么耐药？

结构研究结果显示，这一基因突变后，会产生空间结构的改变，使得药物无法与受体结合，从而无法发挥作用。

问题3：化疗效果如何？

很长一段时间以来，化疗一直是这部分患者的一线标准治疗选择，但患者的获益有限。一项来自国家癌症中心的研究数据发现，这部分患者一线接受化疗后，平均疾病控制时间为6.4个月，与不携带这一突变的患者效果类似；二线接受化疗的效果同样与不携带这一突变的患者类似，平均疾病控制时间为4个月左右。此外，初步的研究显示，培美曲塞的疗效略佳。含有培美曲塞方案和非培美曲塞方案治疗的平均疾病控制时间分别为5.5个月和3.0个月。



化疗(上)及靶向(下)治疗的疗效

问题4：传统靶向治疗效果如何？

针对EGFR19del和21L858R突变的一代/二代靶向治疗药物在这部分患者中的疗效既往曾进行相应的研究，但数据发现，两种药物的疗效均较差。一代药物的平均疾病控制时间仅为2.0个月，与安慰剂相差无几。但并非所有插入突变的患者对一代EGFR-TKI均无响应，少部分突变类型，如A763_Y7764insFQEA突变，对一代及二代药物敏感，对于这部分患者，可以进行尝试。二代靶向治疗药物在这部分患者中单用，同样效果不理想，来自西班牙的一项研究发现，二代靶向治疗药物治疗这部分患者后，仅有24%的患者出现客观响应，抗肿瘤活性较低。

问题5：三代靶向药物效果如何？

目前，三代靶向药物加量治疗20外显子插入突变已经展示了一定的应用前景。2020年美国临床肿瘤学会年会上，研究者发现，奥希替尼加量治疗这部分患者的平均疾病控制时间达到9.7个月，平均疾病响应时间达到5.7个月。此外，在今年世界肺癌大会上，国产第三代靶向治疗药物伏美替尼加量治疗20外显子插入突变的研究数据同样非常亮眼。在这项研究中，研究者基于伏美替尼给药剂量及患者既往治疗情况分为三组：1组为初治、给予240mg，口服，每日一次的治疗；2组为经治患者，给予240mg，口服，每日一次的治疗；3组为经治患者，给予160mg，口服，每日一次的治疗。最终，三组分别有78.6%、46.2%和38.5%的患者瘤体明显缩小，平均响应持续时间分别为15.2个月、13.1个月和9.7个月，安全性良好，治疗相关3度以上不良反应发生率分别为13%、29%和18%。目前，更大规模的确认性III期临床研究已经开展，期待这一治疗策略可以给患者带来新的获益。

问题6：新型靶向治疗效果如何？

新型靶向药物的出现，为20插入患者的治疗带来的新的曙光。代表性药物为舒沃替尼。在注册性临床研究中，舒沃替尼治疗这部分患者后，平均疾病控制时间达到9.7个月，91%的患者瘤体出现不同程度缩小，其中61%的患者缩小明显，不同插入类型的患者均观察到获益，45%的患者出现治疗相关3度及以上不良反应。较常见的包括血液磷酸肌酸激酶升高17.3%，其次为腹泻7.7%，贫血5.8%，皮疹1.0%，脂肪酶升高1.9%和食欲下降1.9%。

问题7：其他治疗策略如何？

目前，以埃万妥联合化疗及TKI联合大分子单抗对受体进行双重阻断策略，也非常有可能给患者带来新的选择。

在埃万妥联合化疗的临床研究中，研究者发现，单纯化疗的疾病控制时间仅为6.7个月，与既往报道数据类似，而联合埃万妥后，患者的平均疾病控制时间达到11.4个月，几乎翻倍，将疾病进展及死亡风险降低60%，18个月的疾病无进展率分别为31%和3%，联合埃万妥可以将瘤体明显缩小的比例，由单纯化疗的47%提高至73%，平均瘤体缩小程度分别为53%和34%，两组平均生存时间分别为未达到和24.4个月，18个月的生存率分别为74%和68%，24个月的生存率分别为72%和54%。虽然疗效良好，同时也要注意埃万妥的加入可能给患者带来的不良反应，尤其是严重不良反应的增加，研究发现，两组3度及以上较严重不良反应的发生率分别为75%和54%，严重不良反应发生率分别为37%和31%，联合治疗组，分别有69%、48%和24%的患者因不良反应导致治疗中断、剂量降低或永久性给药终止，而在化疗组，这一比例分别为36%、23%和10%。



化疗(下)联合埃万妥(上)的疗效数据

今年刚刚结束的欧洲肺癌大会上，我国学者公布了JMT101联合加倍剂量奥希替尼治疗20插入突变的疗效及安全性。研究入组了126例患者，50%的患者瘤体出现明显缩小，80%的患者疾病稳定，展示了一定的抗肿瘤活性，但是，需要注意的是，79%的患者出现3度及以上治疗相关不良反应，因此，安全性需要留意；而类似的西妥昔单抗联合阿法替尼的研究中，同样有43%的患者出现瘤体明显缩小，平均疾病控制时间为5.5个月，3度以上治疗相关不良反应发生率为54%。

小 结

目前，随着药物研发的进步，携带EGFR第20外显子插入突变的患者已经迎来了越来越多的治疗选择，患者的生存时间较既往已经有了改善，但是，药物的安全性需要进一步提高。相信随着药物研发的进步，这部分患者会迎来更多更加高效、低毒的选择。



张波上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸与危重症医学科医师《Lancet Oncology》 、《BMC Cancer》等杂志审稿人研究方向：晚期肺癌的综合治疗。以第一作者身份在《Cancer》、《Lung Cancer》、《Clinical Lung Cancer》等杂志发表SCI收录论文8篇；累计IF：35分；在《JAMA Oncology》发表评论1篇(IF:25分)在世界肺癌大会、欧洲肺癌大会、欧洲肿瘤内科年会亚洲分会进行壁报讨论/展示4次；2018 ELCC Travel Grant；2018 ESMO-Asian Merit Award奖项获得者；参与科技部重大专项、国家自然科学基金及多中心临床试验等多项研究。
扫描添加病友群

全新资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家

入群免费领取抗癌资料