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作者：肿瘤资讯
整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯
肺癌精准诊疗发展迅速，靶向MET基因的药物研发也获得了突破性进展。近期2024 ELCC大会公布多项重磅研究，其中包括多项MET靶点相关研究进展，获得广泛关注。本期特别邀请中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授对MET靶向治疗进行回顾与展望，以期为临床实践带来更多的启发与思考。
刘雨桃主任医师
中国医学科学院肿瘤医院内科病区主任
中国医药教育协会肿瘤化疗专业青年委员会 主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会 常委
北京肿瘤防治研究会肿瘤微生物专委会 副主任委员兼秘书长
中国抗癌协会肿瘤神经病学委员会 常委
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗分会 副秘书长
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会 副主任委员
北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会 副主任委员
《中华肿瘤杂志》通讯编委
《JCO》中文版肺癌专刊、免疫专刊编委
《CANCER》中文版编委
《中国肿瘤临床与康复》杂志编委
行之有效：MET 14跳跃突变治疗策略不断优化，为患者带来更好获益
VISION研究回顾
特泊替尼于2023年12月5日在中国获批，用于治疗METex14跳突局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，此次获批是基于特泊替尼VISION研究的积极结果。该研究前瞻性纳入经过组织或液体检测证实的局部晚期或转移性METex14跳突NSCLC患者。研究结果显示，中位随访32.6个月时，特泊替尼一线治疗组织活检阳性METex14跳突NSCLC患者ORR达58.6%，中位 DOR达46.4个月，中位PFS达15.9个月，中位OS达29.7个月；特泊替尼治疗脑转移患者颅内客观缓解率（ORR）高达66.7%，颅内疾病控制率（DCR）高达88.4%，且颅内中位无进展生存期（PFS）为20.9 个月1。
2023年 WCLC大会公布了VISION研究中特泊替尼在亚洲MET ex14 跳突晚期 NSCLC患者中的长期随访数据，研究共纳入106例TBx和LBx确认的亚洲METex14跳突患者，其中初治患者50例，经治患者56例。结果显示，无论患者基线特征如何，均观察到一致的临床获益。整体患者ORR为56.6%，中位缓解持续时间（DoR）为18.5个月，中位PFS为13.8个月，中位OS为25.5个月。各治疗线均观察到有意义的临床疗效，其中初治患者ORR为64%，中位PFS为16.5个月，中位OS为32.7个月。药物不良反应主要为：外周水肿（≥3级 7.5%）、低白蛋白血症（≥3级3.8%）、肌酐升高（≥3级 0.9%），整体安全可控2。
赛沃替尼3b期研究结果
赛沃替尼确证性研究评估了赛沃替尼作为单药疗法治疗MET ex14 跳突NSCLC患者的疗效和安全性数据。2024 ELCC公布了赛沃替尼既往经治（≥2L，N=79）或初治（1L，N=87）患者中的结果。在初治患者中，经BIRC评估的ORR为62.1%，DCR为92.0%；中位随访18.0个月和20.8个月时，中位PFS和中位OS分别为13.7个月和未达到。在既往经治患者中，ORR为39.2%，DCR为92.4%；中位随访11.0个月和12.5个月时，中位PFS和中位OS分别为11.0个月和未达到。治疗期间≥3级药物相关不良事件发生率为60.2%，最常见（≥5%）不良事件为肝功能异常（16.9%）、丙氨酸转氨酶升高（14.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（12.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高（6.0%）和外周水肿（6.0%）3。
评述
近年来针对METex14跳突靶点开发出了多种靶向药物，并在多项临床试验中取得了令人鼓舞的结果，成为这类患者的标准治疗方案，有效延长了患者的生存期 (图1)。VISION研究是全球最大规模的针对METex14跳突NSCLC的前瞻性临床研究，超过300例的大样本数据使其研究结果具有更可靠的循证医学证据，也是基于VISION研究的优秀数据，特泊替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）完全批准，正式用于全线治疗具有METex14跳突晚期NSCLC患者，这无疑为METex14跳突患者提供了更多可选治疗药物，使更多患者获益。
图1 MET TKI临床数据（非头对头研究，仅做数据展示）
上下求索：从检测到治疗，不断探索MET扩增诊疗策略
组织NGS与FISH齐头并进，助力MET扩增晚期肺癌精准诊疗
MET基因扩增是EGFR-TKI重要的耐药机制之一，目前中国患者使用NGS和FISH检测MET扩增的数据有限。2024 ELCC公布了一项中国前瞻性多中心研究，纳入使用第一/二/三代EGFR-TKI后进展的患者，分析NGS和FISH的敏感性、特异性和一致性。
通过FISH检测，43例患者（37.1%）存在MET扩增，其中多体性扩增和局部扩增分别为19例（16.4%）和24例（20.7%）。在第三代EGFR-TKI和第一代/第二代EGFR-TKI耐药患者中，MET扩增检出率分别为45.0%（36/80）和20.6%（7/34）。与FISH相比，组织NGS检测MET基因扩增的敏感性、特异性和一致性分别为39.5%（17/43）、98.6%（72/73）和76.7%（89/116）；对于MET局部扩增，组织NGS检测的敏感性、特异性和一致性分别为66.7%（16/24）、98.6%（72/73）和90.7%（88/97）；在血浆检测的敏感性、特异性和一致性分别为29.2%（7/24）、94.5%（69/73）和78.4%（76/97）。研究表明，组织NGS可作为MET局部扩增一种有效的检测方法；而血浆中NGS检测MET基因扩增的敏感性需要进一步改进，以便更好地识别可能从双靶治疗中获益的患者4。
EGFR-TKI耐药治疗新策略
INSIGHT 2研究回顾
INSIGHT 2研究是一项开放标签、双臂的II期研究。纳入一线奥希替尼治疗后获得性耐药的、EGFR突变合并MET扩增局晚期/转移性NSCLC患者。2023 WCLC大会公布INSIGHT 2研究主要分析结果（主要分析集患者随访 ≥ 9个月）及亚洲人群数据。结果显示，在98例FISH评估MET扩增患者中，ORR为50.0%，mDOR为8.5个月，mPFS为5.6个月，mOS为17.8个月。亚洲人群共76名患者，其中52例经FISH评估 MET扩增，患者ORR为59.6%，mDOR为7.3个月，mPFS为6.9个月，mOS为19.8个月。两药联用整体安全性良好，亚洲患者治疗的安全性与总体人群相似。该联合治疗方案为这一人群提供了潜在的去化疗口服靶向治疗选择5。
MARIPOSA-2研究
MARIPOSA-2是一项埃万妥单抗+Lazertinib+卡铂+培美曲塞方案治疗奥希替尼耐药后NSCLC的疗效及安全性的Ⅲ期研究。2023 ESMO发表结果显示：埃万妥单抗联合化疗组（ACP）、埃万妥单抗+Lazertinib联合化疗（LACP）组以及单纯化疗组患者的中位PFS分别为6.3个月、8.3个月以及4.2个月，与单纯化疗相比，ACP（HR：0.48，95%CI 0.36-0.64；P＜0.001）与LACP（HR：0.44，95%CI 0.35-0.56；P＜0.001）方案均可显著延长患者PFS，并使患者疾病进展或死亡风险降低50%以上。ACP组≥3级TRAE的发生率为72%，LACP组≥3级TRAE发生率为92%6。
2024 ELCC公布了MARIPOSA-2研究中疾病进展后的患者结果，进展后的研究终点为终止治疗时间（TTD）和后续（全身抗癌）治疗时间（TTST）、第二次无进展生存期（PFS2），中位随访时间为8.7个月。埃万妥单抗联合化疗组与化疗组分别有55/130（42%）与173/243（71%）例患者出现疾病进展（PD）。在PD患者中，与化疗组相比，埃万妥单抗联合化疗显著延长了患者中位TTD（11.0个月 vs 4.5个月；HR，0.37，95% CI，0.28-0.50；P<0.0001）、中位TTST（12.1个月 vs 6.6个月；HR，0.42， 95% CI，0.30-0.59；P<0.0001）和中位PFS2（13.9个月 vs 11.3个月；HR，0.60 ，95% CI，0.40-0.92；P=0.017）。在PD患者中，埃万妥单抗组75%患者在疾病进展后停止治疗，化疗组为93%（161/173）。研究结果表明，与单独化疗相比，埃万妥单抗联合化疗可显著延长奥希替尼治疗进展后的EGFR突变晚期NSCLC患者的TTD、TTST 和 PFS2，埃万妥单抗+化疗组的血液学毒性发生率和严重程度在第1周期治疗更高7。
EGFR TKI治疗进展后EGFR突变NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合化疗联合或不联合贝伐珠单抗
这项多中心、开放标签Ⅱ期研究比较了替雷利珠单抗+含铂化疗（队列1）和替雷利珠单抗+单药化疗±贝伐珠单抗（队列2）在经EGFR-TKI治疗后进展的、EGFR突变nsq-NSCLC的疗效和安全性。2024 ELCC公布了队列2的主要分析结果和队列1的更新结果。研究结果显示，中位随访时间为10.5个月时，队列2的1年PFS率为46.1%（90%CI：32.5%-58.7%），达到了主要终点；中位PFS为10.9个月（95%CI：6.4个月-15.1个月）；ORR和疾病控制率（DCR）分别为55.8%（95% CI：41.3%-69.5%）和96.2%（95%CI：86.8%-99.5%）。在安全性方面，3级-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为31.5%，最常见的TRAE是虹膜急性损伤（38.9%）。在队列1中，中位随访时间为20.4个月时，中位PFS和OS分别为7.6个月（95%CI：5.8个月-9.4 个月）和27.1个月（95%CI：16.1个月-NE）。结果表明，对于经EGFR-TKI治疗后进展的、EGFR突变非鳞状NSCLC患者，替雷利珠单抗+单药化疗±贝伐珠单抗的疗效显著，安全性良好，同时，替雷利珠单抗+含铂化疗也带来OS获益，为这类患者提供了更多的治疗选择8。
TROPION-Lung-01非鳞状NSCLC亚组分析
2024 ELCC公布了TROPION-Lung 01试验：评估Dato-DXd对比多西他赛用于既往至少接受过一次治疗、伴或不伴可靶向基因组改变（AGA）IIIB-IV期NSCLC患者的疗效和安全性的非鳞状NSCLC亚组分析。疗效分析结果显示，在非鳞状NSCLC亚组中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位PFS分别为5.5个月 vs 3.6个月，两组的6个月PFS率分别为47% vs 28%，降低疾病进展或死亡风险37%（HR=0.63）；中位OS分别为13.4个月和11.4个月，死亡风险降低21%（HR=0.79）。Dato-DXd组和多西他赛组的ORR分别为31%和13%，两组的疾病控制率（DCR）分别为80%和61%。Dato-DXd组和多西他赛组的中位缓解持续时间（DoR）分别为7.7个月和5.6个月。安全性分析结果与既往结果基本一致， Dato-DXd较多西他赛显示出更优的安全性和耐受性9。
评述
“精准治疗，检测先行”，准确检测MET基因扩增状态对于最大限度识别能从EGFR-TKI和MET-TKI双靶联合治疗中获益的患者至关重要。从研究来看，约有1/5的EGFR耐药患者存在MET扩增。同时研究表明NGS可能是FISH的替代策略，且组织检测的灵敏度比液体活检中更高。但是我们仍然期待可以提高液体检测的灵敏度和准确性，为更多的患者带来靶向治疗可能性。针对EGFR-TKI耐药后人群，研究显示基于耐药机制的个体化治疗，可以提高患者的生存。这一结果也在出现MET扩增患者中得到了进一步验证，已公布的EGFR-TKI联合MET-TKI的研究数据展现了良好的疗效和安全性。目前已有一些双靶联合方案进入III期临床研究阶段，后续结果令人期待。同时All comer的治疗模式如MARIPOSA-2和ORIENT31也有可能会成为EGFR-TKI耐药后的治疗选择，但是这种治疗模式带来的不良反应事件值得关注，数据显示埃万妥单抗联合化疗大于三级的AE发生率为72%10。
参考文献
1.Mazieres J,et al. JAMA Oncol. 2023;9(9):1260-1266.
2.Ahn M J,et al. 2023 WCLC P2.11.02.
3.Yongchang Zhang,et al.2024 elcc.Abstract 1MO
4.Qian Zheng,et al.2024 elcc.Abstract 21P
5.Kim T M,et al. 2023 WCLC OA21.05.
6. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):77-90.
7.Ryan D. Gentzler,et al.2024 elcc.Abstract 3MO
8.Baohui Han,et al.2024 elcc.Abstract 13P
9.Nicolas Girard,et al.2024 elcc.Abstract 59P
10. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):77-90
责任编辑：肿瘤资讯-CY
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