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作者：NEJM医学前沿
《NEJM医学前沿》周二【肿瘤深度观察】栏目就临床肿瘤学热点问题，梳理《新英格兰医学杂志》等顶级杂志近期论文，综述前沿进展，洞见未来方向。
在上周的《肿瘤深度观察》中我们综述了食管癌癌前病变和早期食管癌治疗，本周我们讨论局部晚期和晚期食管癌的治疗进展。
局部晚期食管癌
新辅助和辅助放（化）治疗
不同文献对局部晚期食管癌疾病定义不尽一致，大部分文献认为局部晚期食管癌是指肿瘤可切除、没有转移、浸润达肌层的肿瘤。根据第八版AJCC/UICC分期，主要包括cT3-4aN0-3M0。
局部晚期食管癌直接手术的复发率较高，而患者5年生存率很少超过40%。新辅助化疗或放化疗能显著改善患者生存。例如，MRC试验显示，新辅助化疗可改善术后2年（43%vs. 34%）和5年（23%vs. 17%）生存率；但Intergroup-113试验显示两组的2年或5年生存率均无差异。
CROSS研究是一项多中心3期试验，将可手术切除的食管或食管胃结合部癌患者随机分配接受单纯手术治疗或新辅助放化疗（卡铂、紫杉醇+放疗41.4Gy）+手术。结果发现，放化疗+手术组完整切除率（R0）为92%，单纯手术组为69%（P<0.001）。放化疗+手术组161例患者中，47例（29%）达到病理学完全缓解。两组术后并发症相似，院内死亡率均为4%。放化疗+手术组中位总生存期（OS）为49.4个月，单纯手术组为24.0个月（HR，0.657；95%CI，0.495～0.871；P=0.003）。
与单纯新辅助化疗相比，新辅助化放疗获益可能更大。一项荟萃分析显示，新辅助化放疗对全因死亡的综合风险比为0.78（95% CI，0.70~0.88），新辅助化疗为0.87（95% CI，0.79~0.96），EAC的获益大于ESCC。
围手术期化疗
3期试验MAGIC证实围手术期化疗（表阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶，ECF方案）可显著改善≥Ⅱ期胃癌、胃食管结合部癌（GEJC）、下段食管癌的无病生存期（DFS）和OS。而另一项2/3期试验FLOT4-AIO则对围手术期氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂及多西他赛（FLOT方案）和ECF方案进行了比较，证实FLOT方案的中位OS优于ECF方案（50个月 vs.35个月；HR，0.77）。两组中严重化疗相关不良事件发生率相同（均为27%）。但FLOT方案毒性反应较为严重，仅限于体能状况良好的患者。
另外一项3期NEO-AEGIS试验直接比较了术前化疗（CROSS方案）和围手术期化疗（改良MAGIC或FLOT方案）在局部晚期食管腺癌或胃食管结合部腺癌患者中的疗效。中位随访24.5个月，两组的3年估计生存率分别为56%vs. 57%（HR，1.02），表明这两种模式生存结局无差异。该项研究表明，围手术期化疗不劣于术前放化疗，因此围手术期化疗可作为局部腺癌患者的可行治疗方案。
需要指出的是，各地围手术期处理策略不同，而且均有随机对照数据支持。但这些临床试验多同时纳入两种组织学（鳞状细胞癌和腺癌）以及不同比例的胃食管结合部腺癌，而且部分研究样本量有限，因此应谨慎解读。美国临床肿瘤学会（ASCO）指南小组的汇总分析表明，ESCC对放化疗敏感性（相对于单纯手术OS的HR，0.68；95%CI，0.55~0.84）高于EAC（相对于单纯手术HR，0.87；95%CI，0.63~1.20）。对于EAC，ASCO和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）均推荐术前放化疗或围手术期化疗。
根治性放化疗与保留器官
尽管三联疗法可获得较高生存率和局部控制率，但部分患者放化疗后获得病理学完全缓解（pCR），特别是ESCC患者，手术对这些患者的价值有争议（参见《频发顶刊的肿瘤治疗后“观察等待”，难点有哪些，研究怎么做》）。一项评估局部晚期食管癌选择性切除策略的早期研究显示，接受诱导性放化疗治疗的患者中，高达30%的患者可能获得临床完全缓解，无需接受食管切除术。在另一项纳入根治性放化疗后获得临床完全缓解的研究中，积极监测与立即食管切除术的无进展生存期（PFS）和OS相似。
目前，关于局部晚期食管癌采取选择性手术的3期临床试验正在开展。但值得注意的是，临床上准确识别完全缓解的能力仍然有限：临床完全缓解和pCR之间的吻合度只有约30%。而通过深层“咬合”活检（bite-on-bite）和FDG-PET扫描有可能改善一致性；而循环肿瘤DNA液体活检等新技术可能有助于通过检测微小残留疾病进一步指导治疗决策。
靶向治疗
靶向治疗在局部晚期食管癌中的疗效不尽如人意。在2~3期STO3试验中，1063名局部晚期GEJC患者随机分配（1:1）接受围手术期单独化疗或联合贝伐珠单抗治疗，OS未见显著差异。
靶向EGFR的3期SAKK 75/08试验研究了在局部晚期食管癌在接受诱导化疗和放化疗基础上，新辅助和辅助治疗中增加抗EGFR抗体西妥昔单抗的的疗效；尽管至局部区域失败时间显著改善（HR，0.53；P=0.017），但至远处转移时间未见改善（HR，1.01；95% CI，0.64~1.59；P=0.97），这导致OS无统计学上的改善（HR，0.73；95% CI，0.52~1.01；P=0.055）。
HER2在EAC中过表达和/或扩增的比例较高（~23%扩增和~13%过表达），因此成为很有希望的治疗目标。但3期RTOG 1010试验显示，围手术期三模式治疗+曲妥珠单抗并未显著改善DFS或OS。通过更彻底地抑制HER2有可能提高疗效，例如使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对HER2进行双重靶向抑制。这种双重HER2靶向抑制策略与围手术期FLOT化疗相结合，在局部晚期远端食管癌、GEJC或胃腺癌患者中可显著改善pCR率（35% vs.单独FLOT的12%；P=0.02），DFS和OS有改善的趋势。
免疫治疗
CheckMate 577是首个评估免疫检查点抑制剂在新辅助放化疗联合手术后辅助治疗食管癌/GEJC的全球性、随机双盲3期试验。该试验纳入Ⅱ/Ⅲ期的食管癌或GEJC，已行新辅助放化疗，但未达pCR的患者。这些患者在R0手术切除术后随机接受纳武利尤单抗或安慰剂辅助治疗。结果发现，纳武利尤单抗较安慰剂显著改善主要终点中位DFS（22.4 个月 vs. 11.0个月），复发或死亡风险降低31%，其中腺癌和鳞癌复发或死亡风险分别降低25%（95% CI，0.59~0.96）和39%（95% CI，0.42~0.88）。OS数据尚未成熟。基于这项研究，纳武利尤单抗获得FDA批准用于辅助治疗放化疗后有残余肿瘤的食管癌或GEJC患者。
围手术期免疫联合化疗或放化疗的研究越来越多，也成为目前局部晚期食管癌的重点研究方向。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的1b期SCALE-1试验结果显示，特瑞普利单抗+短周期新辅助放化疗（紫杉醇+卡铂）在局部晚期可切除食管鳞癌患者中主要病理缓解（MPR）率达80%，pCR率达55%。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了新药sotigalimab（CD40激动剂）联合放化疗（紫杉醇+卡铂）新辅助治疗食管癌的2期临床试验，pCR率为36%，其中腺癌pCR率30%，鳞癌pCR率60%，总MPR率64%。
值得注意的是，上述新辅助免疫联合治疗的研究多为小样本研究，各研究之间pCR率有一定差异，最佳的联合治疗策略、联合治疗时机及联合治疗顺序仍未明确。大型3期试验KEYNOTE-585、MATTERHORN及 HCHTOG1909等评估免疫治疗+化疗的大样本随机对照试验正在开展，其结果将指导可切除局部晚期食管癌的围手术期免疫联合治疗。
晚期、转移性食管癌治疗
化疗与靶向治疗
顺铂+氟尿嘧啶化疗曾是转移性食管癌患者或无法手术、无法接受根治性放化疗局部晚期疾病患者的标准一线治疗。而奥沙利铂和卡培他滨的疗效分别不劣于顺铂和氟尿嘧啶，而且毒性反应更容易控制；目前这两种药物已经成为转移性GEJC联合化疗方案的既定药物。多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶或FLOT方案的耐受性和疗效更好，渐有成为主流化疗方案之势。然而，化疗疗效有限，大多数晚期患者OS持续时间<12个月。
大约20%的GEJC或胃癌有HER2基因扩增或过表达，因此人们开始研究抗HER2治疗在这部分患者中的价值。ToGA试验证实，在HER2阳性GEJC和胃癌患者中，与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗可改善中位OS（13.8个月 vs. 11.1个月；HR，0.74；95% CI，0.6~0.91；P=0.0046），目前该方案已经成为HER2阳性GEJC的标准疗法。
此外，2期DESTINY-Gastric01试验显示，在曾经接受过至少2线治疗的HER2阳性晚期GEJC和胃癌患者中，与研究者选择的化疗方案相比，德曲妥珠单抗显著改善中位OS（12.5个月 vs. 8.4个月；HR，0.58；95% CI，0.39~0.88；P = 0.01）。目前，德曲妥珠单抗已经成为此类患者的二线疗法。
DESTINY-Gastric01试验在日本和韩国完成，考虑到亚洲人群胃癌或GEJC危险因素不同、筛查策略不同，研究人员又在北美和欧洲开展了设计相似的2期DESTINY-Gastric02试验。中位随访10.2个月，客观缓解率达42%，其中完全缓解率达5%，部分缓解率为37%。结果进一步支持德曲妥珠单抗二线治疗HER2阳性晚期GEJC和胃癌患者。
免疫治疗
免疫检查点抑制剂（ICI）显著改变了食管癌的治疗格局，特别是ESCC。2019~2020年间，KEYNOTE-181、ATTRACTION-3以及聚焦中国ESCC患者的ESCORT研究相继在食管癌二线治疗中取得成功，推动了食管癌免疫治疗时代的到来，ICI单药作为食管癌二线治疗随即写入2019年NCCN和CSCO指南。
ICI联合化疗一线治疗。在ICI单药二线治疗给食管鳞癌患者带来显著生存获益的基础上，基于ICI的联合治疗能否向一线治疗推进是食管癌领域共同期待解决的重要临床问题。针对这一问题，国内外分别有CheckMate 648、KEYNOTE-590、JUPITER-06、ESCORT-1、ORIENT-15等三期试验证实一线免疫联合化疗可为晚期食管癌患者带来显著生存获益，PD-1抗体联合化疗已成为晚期食管癌一线治疗的新标准方案。
其中，CheckMate 648研究结果于2022年发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）杂志。该研究共纳入970名食管鳞癌患者，按1:1:1分组接受纳武利尤单抗联合化疗（氟尿嘧啶+顺铂）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗或单纯化疗。经过最短13个月随访，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗显著延长全人群的OS（13.2个月 vs. 10.7个月；HR，0.74；95% CI，0.58～0.96；P=0.002）和肿瘤细胞PD-L1≥1%人群的OS（15.4个月 vs. 9.1个月；HR，0.54；P<0.001）。
在另一组比较中，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的生存获益在全人群（OS，12.7个月vs. 10.7个月；HR，0.78；95% CI，0.62～0.98；P=0.01）和PD-L1≥1%人群（OS，13.7个月vs. 9.1个月；HR，0.64；95% CI，0.46～0.90；P=0.001）中均显著。
KEYNOTE-590是一项针对局部晚期不可切除/转移性食管癌和GEJC的3期试验（ESCC占比73%）。与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗（氟尿嘧啶+顺铂）一线治疗不仅显著改善PD-L1合并阳性评分（CPS）≥10的ESCC患者中位OS（13.9vs. 8.8个月；HR，0.57），而且全部ESCC患者（12.6个月 vs.9.8个月；HR，0.72）和所有随机化患者（12.4个月 vs.9.8个月；HR，0.73）的OS均见改善。
我国学者也开展了多项国产ICI联合化疗治疗晚期食管癌的3期试验。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授的ESCORT-1st试验评估了卡瑞利珠单抗联合化疗（紫杉醇+顺铂）对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期或转移性ESCC的有效性和安全性。结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长OS（15.3个月 vs.12.0个月），降低30%的死亡风险，同时也显著延长中位PFS（6.9个月 vs.5.6个月），降低44%的疾病进展风险。
另一项针对晚期/转移性ESCC的3期试验JUPITER-06结果显示，在ESCC患者的一线化疗（紫杉醇+顺铂）中加入特瑞普利单抗，中位OS（17.0个月 vs.11.0个月；HR，0.58）和PFS（5.7个月 vs.5.5个月；HR，0.58）显著优于单独化疗。
北京肿瘤医院沈琳教授牵头的ORIENT-15试验采用化疗（紫杉醇+顺铂或5-氟尿嘧啶+顺铂）联合信迪利单抗治疗不可切除晚期/复发/转移性ESCC，中位OS（全人群，16.7个月 vs.12.5个月；HR，0.63；PD-L1CPS≥10人群，17.2个月 vs.13.6个月；HR，0.64）和中位PFS（全人群，7.2个月 vs.5.7个月；HR，0.56；PD-L1CPS≥10，8.3个月 vs. 6.4个月；HR，0.58）均优于单独化疗组，而且全人群的客观缓解率（ORR）也优于单独化疗（66.1%vs. 45.5%）。
需要指出的是，CheckMate 648和KEYNOTE-590研究所采取的联合化疗方案是氟尿嘧啶+顺铂，纳武利尤单抗联合化疗组及帕博利珠单抗联合化疗组中ESCC患者的中位OS分别为13.2个月和12.6个月，而ESCORT-1st和ORIENT-15等研究则采用了紫杉醇+顺铂的联合化疗方案，免疫治疗联合化疗组患者的中位OS为15～17个月。虽然直接比较不同试验结果无法得出结论，但究竟何种化疗方案更适合与免疫治疗的联合，需要开展前瞻性随机对照试验进一步验证。
晚期二线免疫联合治疗。当患者接受ICI+化疗一线治疗后，ICI单药二线治疗的疗效有限，因此人们开始积极探索免疫联合抗血管生成、靶向治疗和化疗等模式。相较单药，联合治疗在有效率方面有一定提升，但仍需要更多研究去验证这些初步结果、探索最佳联合方式以及逆转免疫耐药等问题。
一项2期研究的初步数据显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的靶免联合方案在二线治疗晚期食管鳞癌的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为73.3%，中位PFS为6.9个月。在PD-L1阳性人群（肿瘤比例评分[TPS]≥1%）中的ORR为83%，提示瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在食管鳞癌患者中具有良好疗效，值得在更大样本研究中继续验证。
一项1b期试验探索了FGFR抑制剂futibatinib联合帕博利珠单抗治疗晚期或转移性实体瘤的安全性与疗效。其中食管癌队列数据结果显示，futibatinib联合帕博利珠单抗在未接受过免疫治疗队列（队列A）中，ORR为44%，DCR为78%；在免疫治疗复发难治队列（队列B）中，ORR为20%，DCR为60%。值得注意的是，队列A和B均包含了食管腺癌和鳞癌患者。该研究初步显示出futibatinib联合帕博利珠单抗具有良好的耐受性和抗肿瘤活性，而且均适用于免疫治疗初治和复发难治的食管癌（无论腺癌或鳞癌）患者。
在免疫+靶向+化疗三联治疗方面，一项2期试验评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和伊立替康二线治疗晚期食管鳞癌的疗效，在16例有疗效评估的患者中，ORR达56.25%，DCR达81.25%，中位PFS和OS数据尚未成熟。该疗效数据令人鼓舞。
ICI一线治疗EAC。一线化疗+ICI在EAC中的OS获益较小，HR范围0.74~0.81。而在HER2阳性GEJC和胃癌患者中开展的KEYNOTE-811共招募了260名参与者，经过至少8.5个月随访后，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗可显著提高ORR（74.4% vs. 51.9%）。未观察到新的安全性信号。这表明ICI与基于曲妥珠单抗的联合疗法在HER2阳性疾病中具有很强的协同作用。目前，标准治疗+帕博利珠单抗已经获得FDA批准和NCCN指南认可，无论肿瘤PD-L1状态如何均可使用。
另一项3期CheckMate 649试验对纳武利尤单抗+伊匹木单抗和一线化疗进行了比较。在总体人群（包括EAC以及GEJC或胃腺癌）患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的中位OS未见改善（11.7个月 vs. 11.8个月；HR，0.91；96.5% CI，0.77~1. 07），在PD-L1 CPS≥5的亚组中也未观察到疗效。目前，ICI对EAC患者的治疗收益可能较低。
总结
近年食管癌的诊断和治疗进展包括更好地了解区分ESCC和EAC的独特分子特征，开发新的微创筛查技术以识别恶性肿瘤前期或早期疾病，以及开发微创手术和放疗技术以改善局部进展肿瘤的管理。基于ICI免疫疗法的出现，改变了中晚期疾病的综合治疗格局。我们在未来还需研究如何使用循环肿瘤DNA识别微小残留病指导全身治疗；开发新治疗策略进一步加强抗肿瘤免疫应答，如基于CART的治疗方法。持续的多学科研究将有助于完善新诊断食管癌的治疗策略，提高疗效。
参考文献
1. van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med 2012;366:2074-84.
2. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med 2020;382:2419-30. 3. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer. N Engl J Med 2021;384:1191-203. 4. Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al. Nivolumab combination therapy in advanced esophageal squamous-cell carcinoma. N Engl J Med 2022;386:449-62. 5. Wadhwa V, Patel N, Grover D, Ali FS, Thosani N. Interventional gastroenterology in oncology. CA Cancer J Clin 2023;73:286-319. 6. Shah MA, Altorki N, Patel P, Harrison S, Bass A, Abrams JA. Improving outcomes in patients with oesophageal cancer. Nat Rev Clin Oncol 2023;20:390-407.7. Zhou N, Rajaram R, Hofstetter WL. Management of locally advanced esophageal cancer. Surg Oncol Clin N Am 2020;29:631-46.
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