沈琳教授:创新靶点和转化研究频出!从 CGOG「探」消化道肿瘤新...

作者：丁香园肿瘤时间


第十三届北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）第十三届年会于 2023 年 6 月 7-11 日在北京顺利召开。本次大会以「创新、凝聚、奋进」为主题，汇集多位院士及学术领军专家，共同聚焦消化道肿瘤最新研究进展和方向，探讨消化系统肿瘤精准临床和转化研究的关键问题。
丁香园特别栏目「丁香大咖时间」，特邀大会主席北京大学肿瘤医院沈琳教授就消化道肿瘤领域的最新进展和前沿趋势分享经验观点，共同助力中国医生成长！



探索不止，多种生物标志物「齐头并进」

丁香园肿瘤时间：多种预测性生物标志物助力了消化道肿瘤精准免疫治疗，但消化道肿瘤是一大类异质性强的肿瘤，绝大多数生物标志物在消化道肿瘤中的预测价值有限，能否请您为我们介绍一下，目前在消化肿瘤领域的生物标志物探索试验有哪些新进展？

沈琳教授：

在消化肿瘤领域相关肿瘤生物标志物一直备受关注，近年来也有不少新的进展，例如：
PD-L1 表达：PD-L1 是 T 细胞免疫检查点中的重要分子，近年来许多临床试验都显示，PD-（L）1 抑制剂能够改善胃癌等消化系统恶性肿瘤患者的预后，同时随着 PD-L1 表达水平越高，获益也更好，PD-L1 不表达的患者基本上无法从 PD-（L）1 抑制剂中获益。但是 PD-L1 表达水平的 cut-off 值仍不明确，目前我们仍然找不到一个截然获益与完全不获益的分界点。除此以外，免疫治疗的疗效还与高肿瘤突变负荷（TMB）以及负向基因扩增等有关。
Claudin 18.2：Claudin 18.2 是胃黏膜上皮的一种紧密连接蛋白，在某些胃癌细胞中表达明显增高，成为近年来胃癌诊断和治疗研究的一个重要生物标志物，CLAUDIN18.2 单抗联合化疗早期临床试验结果显示，相比较化疗单药，CLAUDIN18.2 单抗联合化疗能够显著提高胃癌患者的无进展生存期和总生存期。但在选择获益人群方面，Claudin 18.2 阳性表达阳性应该如何界定，是需要 ≥75% 还是中等甚至低表达水平也可获益？这些问题都需要更多研究来阐明。
HER2：HER2（人类表皮生长因子受体 2）是与一些恶性肿瘤相关的重要分子，对于 HER2 高表达的胃癌、胆囊癌以及结直肠癌患者例使用 HER2 靶向药物已成为一个重要治疗手段，近年来抗体偶联药物（ADC）的联合治疗等模式给予了这部分患者全新的治疗思路。
此外，结直肠癌领域的 KRAS G12C 突变、BRAF 突变等靶点的研究也在不断深入探索中，胆道肿瘤中也有很多靶点比如 FGFR、IDH1 等等，这方面的研究进行得如火如荼。总之，消化道肿瘤异质性强，需要结合精准的分子检测来选择获益人群进行精准治疗，这也是未来中国消化道肿瘤长足发展的必经之路。

创新国产靶向药物，给晚期胃癌患者新的希望

丁香园肿瘤时间：TST001 是靶向 Claudin 18.2 的人源化单克隆抗体，此前开展了联合卡培他滨和奥沙利铂一线治疗晚期胃癌或胃食管连接部癌的临床研究，您能否介绍下该研究中的疗效和安全性数据?

沈琳教授：

TST001 是我国自主研发的 Claudin18.2 人源化单克隆抗体新药, 可通过高亲和力特异性结合 Claudin18.2 蛋白, 介导 ADCC 和 CDC 机制来控制肿瘤生长。我们团队牵头发起的 TST001 联合卡培他滨和奥沙利铂 (CAPOX) 作为晚期胃或胃食管连接部 (G/GEJ) 癌一线治疗的Ⅰ/Ⅱa 期、多中心的研究数据显示，TST001 在所有研究人群中，包括 CLDN18.2 高、中至低表达的胃癌中具有持久的抗肿瘤活性。
截至 2023 年 4 月 21 日，6 mg/kg Q3W 剂量扩展组的 49 名患者中，有 42 名患者具有可测量病灶并接受至少一次治疗后肿瘤评估，其中 28 名 (66.7%) 患者实现了部分缓解。所有剂量组中 34 名反应者的预计中位缓解持续时间为 9.9 个月，预计中位无进展生存期为 9.5 个月。尽管我们的研究们样本量还比较小，但从目前披露的数据上来看并不劣于国外的同类产品。
在转化研究方面，我们团队也对 Claudin18.2 的免疫微环境特征进行分析，发现其针对 CD8、CD4 阳性的免疫细胞非常活跃，或可协助 CAR-T 细胞发挥杀伤作用。相对地，在免疫微环境中，PD-L1 的表达是比较低的。在抗 Claudin18.2 治疗后，其 PD-1 表达是否能上调，还需要未来免疫治疗联合能为其提供一些理论基础。
总之，TST001 临床试验是基于中国人群、中国需求的一次探索，待数据成熟，我们同样可以走向全球，该研究也有一次证明了中国创新药的实力，创新药物临床实验已经走出了「me-too」的时代。

转化研究之路，边探索边前进

丁香园肿瘤时间：近年来，转化医学的热度不断上升，那么在转化医学的开展过程中，临床、科研等应该如何分工协同? 推进过程中存在哪些问题和挑战? 可以在这方面给我们分享一些经验吗？

沈琳教授：

我们的目标之一是加强与科学家之间的交流和协作，并深入了解消化系统肿瘤分子特征、免疫环境以及肿瘤发生发展过程中相应的规律和特点。通过了解这些，我们可以更好地理解该疾病的病理生理过程，从而帮助预防和治疗。
此外，我们也在努力搭建平台，比如临床前的模型，用以验证药物协同方案的可行性，有助于提高新药研发效率，同时减少了临床样本的浪费和失败几率，这方面的工作仍需进一步加强。从临床到实验室再到临床，需要一个有效的转化研究体系支持。此外，转化研究体系不单单是临床医生参与，更需要病理学、影像学、生物学等多个领域的学者走向临床，并共同探讨形成新发现，只有这样才能解决当今的临床治疗难题。

立足中国走向世界，CGOG 的未来之路

丁香园肿瘤时间：今年是第 13 届 CGOG 大会，成立以来，CGOG 始终促进中青年医生的培养，致力推进我国转化及临床研究的发展。请您谈谈，本次会议较之以往有哪些变化? 接下来 CGOG 的工作重点将放在哪些方面？

沈琳教授：

我们 CGOG 的各个协作团队中有一大批学科带头人，他们在过去 14 年里的成长速度非常惊。这些人已经成为了国内消化系统肿瘤领域的领军人物，并担任了学科带头人、主任甚至是院级领导和整个行业的领袖，我对此感到骄傲和高兴。
未来，CGOG 平台将继续提供一个学术交流碰撞、思想碰撞、学术交流、经验分享的平台，通过相互借鉴进行合作，同时也会为中青年医生提供展示和学习交流的机会，并计划向全球展现中国临床医生、科研工作者及科学家在胃肠肿瘤研究方面的成就、认知和协作，以期推动领域内更多的研究成果产生。最后，我要特别感谢大家对 CGOG 的无私帮助和支持。

作者：uu；审核：沈琳教授

编辑：Huan；投稿：jingshengjie@dxy.cn



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