6个好习惯,让他改变了世界

你若在我便爱 · 发表于 2023-6-11 15:04:42

作者：药明康德
▎药明康德内容团队编辑

好奇心引领我们向未知探索，挑战和勇气让我们在面对未知时保持前进。在探索科学世界的过程中，一位名叫本庶佑（Tasuku Honjo）的科学家坚持用6个“C”——保持好奇（have Curiosity）、拥抱挑战（embrace Challenge）、勇于探索（Courage to invest effor and time）、持续专注（Continue research with a lot of Concentration）和充满自信（Confidence that you can do it）作为自己科研生涯的基石和灯塔，使他在科学研究上取得了巨大的成功。
本庶佑教授和詹姆斯·艾利森（James Allison）教授的发现建立了一种全新的癌症治疗准则，给无数癌症患者带来了新的希望。今天，药明康德内容团队将结合公开资料带大家走近这位充满好奇心、勇于挑战、敢于探索未知世界的科学家。

▲本庶佑教授（图片来源：药明康德内容团队制作）

潜移默化，埋下科学探索的种子

本庶佑于1942年1月27日出生于日本京都的一个医学世家。他的父亲曾是京都大学医院的外科医生，家里很多亲戚也都是临床医生。在本庶佑小时候，父亲严格的教育风格以及出国深造经历练就的流利英语使他从小就被培养出了良好的学习态度和沟通技巧。
小学时，本庶佑的兴趣主要在天文学，直到他的母亲给他读了一本关于日本著名微生物学家野口英世的传记，他的兴趣才开始发生了转变。野口英世的故事深深打动了本庶佑，尤其是他在极度贫困、严重烧伤使左手功能仅剩70%的情况下，通过付出惊人的努力，一次性获得医生执照的事迹，这激起了本庶佑对医生科学家的敬佩和憧憬。高中毕业时，本庶佑出于对医学专业的兴趣选择延续家族传统，报考了京都大学医学院。

在大学里，他逐渐被分子生物学和生物化学所吸引，特别是读了一本叫做《生物学革命》（Revolution in Biology）的书后，本庶佑对这个领域充满了好奇和热情。书中提出的对癌症、DNA突变、分子手术等领域的惊人预测为他打开了新世界的大门。他相信，这将引导他更好地理解生命的本质，也将引领他的医学研究走向新的领域。

好奇心引领，踏上免疫学探索道路

在医学院的日子使本庶佑厌倦了对解剖学拉丁名和疾病症状的死记硬背，他开始将大量的时间投入到生物化学家早石修（Osamu Hayaishi）教授的实验室中。在那里，他不仅得到了科学上的指导，还学会了打高尔夫和品酒——这些娱乐活动在后来为他带来了不少乐趣。
在早石修教授的实验室，本庶佑体会到了只是基于好奇心解决科学问题的快乐。1967年，他偶然读到了一篇有趣的论文，描述的是一种对所有活细胞能量产生至关重要的分子NAD，此分子在白喉毒素（diphtheria toxin）使蛋白质合成酶EF-2失活的过程中是必不可少的，而这一点与当时人们的认知完全不同，所有人都认为白喉毒素应该是通过直接阻断EF-2的活性发挥其功能的。
为了探究NAD在这一过程中究竟发挥了什么作用，本庶佑开展了实验，并很快获得了答案——白喉毒素是一种催化NAD的ADP-核糖基转移到EF-2的酶。1968年，他将这一成果发表在了Journal of Biological Chemistry杂志上。

这一成功的案例为本庶佑增添了巨大的信心，并决定毕业后追随导师和父亲的脚步接受更大的挑战，到国际科学环境中去闯一闯。幸运的是，他被华盛顿卡内基研究所（Carnegie Institution of Washington）聘为博士后，继续他的研究生涯。
约一年后，一场关于免疫球蛋白（Ig）基因组织的研讨会彻底改变了他的研究方向。当时，所有的生物学家都在致力于解决这样一个问题，动物能够针对几乎每一种他们遇到的外来抗原产生特异性的抗体，这种B淋巴细胞产生抗体的巨大多样性究竟是怎么实现的？
这个问题激起了本庶佑巨大的好奇心，于是他决定加入有望帮助他找到答案的最佳地点——美国NIH菲利普·莱德（Philip Leder）教授的实验室，开始了他在分子免疫学上的长期探索之旅。

排除万难，建设本国分子生物学研究文化

在美国接受4年的深造后，本庶佑又一次面临了人生的重大选择：回日本？还是留在美国？
那时，日本大学的资金和设施还无法支持他进行先进的分子生物学研究。但他还是毅然决然地选择回日本。一是他希望他的孩子们能在本国体验本土文化，二是他期待在日本建立强大的分子生物学研究文化，一如他的导师早石修教授为生物化学研究所做的那样。
本庶佑教授的建设计划选择从东京大学开始。但即便是当时被认为是日本最好的大学，他还是发觉那里不论是科学精神还是基础设施，都与他当年在早石修教授实验室中感受过的相去甚远。尽管有很多困难，本庶佑教授没有抱怨，而是从零开始，亲力亲为地搭建起实验室。

▲本庶佑教授（图片来源：药明康德内容团队制作）
当时，为了配置一个在日本很难找到的基础设备——凝胶干燥器，他曾走到秋叶原，买来材料自己制作了一个。本庶佑教授在建设实验室上的全身心投入使不少优秀的医学生自愿在课后加入到他的研究中去。
经过近三年的努力，本庶佑教授的实验室开始产出真正有意义的数据，并提出了类别转换重组（CSR）的DNA缺失假设模型。该研究受到了当时《自然》杂志的主编米兰达·罗伯逊（Miranda Robertson）女士在新闻和观点版块中的高度赞扬。

发现PD-1，肿瘤治疗迈入免疫疗法时代

1991年5月，本庶佑教授的实验室在研究T细胞的选择性繁殖过程中，发现了一个在细胞死亡和生长过程中表达的基因，他们将它命名为PD-1。尽管初期的实验结果并未符合预期，但持续的探索使他们在1997年发现，PD-1缺失会导致小鼠产生自身免疫症状。进一步的研究使他们开始相信，PD-1是免疫系统的负调节因子，并有望成为治疗免疫调节失调疾病的有效靶点。
1998年3月，本庶佑教授及其团队成员开启了一系列针对PD-1的研究，希望找到能治疗癌症、感染、自身免疫疾病和移植排斥反应等疾病的潜在疗法。而由于阻断PD-1比增强其功能更简单，因此研究人员们首先把目标适应症放在了癌症上。
在这一过程中，他们发现PD-1缺失小鼠的骨髓瘤的生长速度比野生型小鼠要慢。这让本庶佑教授相信，PD-1是极好的癌症治疗靶点。随着研究的继续，本庶佑教授及其合作伙伴在2001年底证实，PD-1阻断可以阻止多种类型的肿瘤在小鼠体内生长。2005年，本庶佑教授自己的团队证实了PD-1抗体疗法可以阻止B16黑色素瘤从脾脏扩散到肝脏。

▲PD-1抗体与CTLA-4抗体作用图（图片来源：药明康德内容团队制图）
在确认了PD-1是抗肿瘤疗法的有力靶点后，本庶佑教授积极投身于相关疗法的临床转化，在2003年与日本医药公司Ono Pharmaceutical共同申请了抗PD-1疗法的专利，并开启了该治疗方法的研发。然而，他们的研发过程遭遇了一些困难，尤其是在寻找临床试验合作伙伴时。
就在此时，美国的生物制药公司Medarex发现了他们的专利申请，并向Ono提出了合作提议。经过一段时间的协商，Medarex和Ono在2005年达成了协议，共同开发抗PD-1疗法。
对于针对PD-1的疗法开发能够如此迅速地推进，本庶佑教授认为自己非常幸运，如果没有这次偶然的机会，PD-1癌症药物的开发可能会推迟很多年，这对全球数千万迫切等待新疗法的癌症患者来说将是巨大的损失。
PD-1抗体的临床试验结果也不负众望，尤其是在治疗晚期黑色素瘤、肺癌或肾癌方面取得了很好的疗效。在日本，1名对现有疗法耐药的卵巢癌患者在接受PD-1阻断治疗后实现了完全治愈，2名接受PD-1抗体治疗的患者在5年后依然没有复发，这进一步证实了PD-1抗体的治疗价值。经过多年的努力，2014年时，PD-1抗体Opdivo在日本率先获批，用于治疗黑色素瘤，并逐渐得到全球的认可，肿瘤治疗开始逐步迈入免疫疗法的新时代。

尾声

近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法已成为癌症治疗领域的明星。除了黑色素瘤，非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴瘤等十几种恶性肿瘤也已从这些疗法中获益，人类抗击癌症的历史已因它们的到来而改变。
2018年，詹姆斯·艾利森教授和本庶佑教授因“发现了通过抑制负性免疫调节来治疗癌症的方法”共享了当年的诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在癌症治疗方面所做的贡献。

▲本庶佑教授（图片来源：药明康德内容团队制作）
本庶佑教授获得诺贝尔奖时已是76岁高龄，但他的梦想并没有停止，还坚持每天去实验室，学习更多有关免疫调节的知识，希望有一天能够通过免疫疗法治愈这个星球上所有的癌症患者。除此以外，他表示自己还有两个愿望等待去完成，一个是希望为日本的年轻科学家创立更多的基金，帮助他们实现科研梦想；二是他希望在80岁之前，他的高尔夫球成绩能与他的年龄相等。本庶佑教授一直将科学研究比作高尔夫球比赛，每一次尝试都是全新的挑战，每一次决策都需要全力以赴，以避免大的失误。
在面临挑战和困难时，本庶佑教授始终持有坚定的信念和决心，并遵守着他的6“C”原则。他的故事不仅启示我们如何追求知识和真理、挑战现状，更告诉我们要有毅力和信心，相信只要我们坚持下去，成果总会来的。让我们向这位伟大的科学家致敬！

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