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作者：奇点肿瘤探秘
*仅供医学专业人士阅读参考
低级别脑胶质瘤的治疗，终于要变天了！
近日，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的Ingo K. Mellinghoff教授，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的全体大会上汇报了INDIGO研究激动人心的数据。
这项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究证实，对于只接受过手术治疗且携带IDH突变的2级脑胶质瘤患者而言，与服用安慰剂的对照组患者而言，每天口服一次vorasidenib，可将患者的疾病进展或死亡风险降低61%。具体来说，安慰剂组的中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，vorasidenib治疗组为27.7个月（P＜0.001）。
尤其值得一提的是，在研究的过程中，研究人员就注意到vorasidenib疗效惊人，因此研究提前揭盲，安慰剂组患者也提前获得了治疗机会。据了解，vorasidenib是低级别脑胶质瘤患者20多年来迎来的第一个新选择，也是脑胶质瘤的第一个专属靶向治疗药物。相关研究论文同步刊登在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上[1]。
论文首页截图
脑胶质瘤是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤。
IDH基因突变几乎存在于所有2级脑胶质瘤中，放化疗的联合使用是2级脑胶质瘤术后的标准治疗手段[2]。虽然术后辅助放化疗可以控制疾病的进展，但是患者仍不能被治愈，而且这些疗法存在影响认知等长期毒性效应[3-5]。
为了避免这些毒性，很多携带IDH突变的2级脑胶质瘤患者在术后没有立即接受辅助放化疗，而是通过MRI监测肿瘤情况，在需要的时候再开始放化疗[6,7]。因此，如果能开发一种药物，在术后控制疾病的进展，尽可能地推迟放化疗的使用，无疑会改善患者的生活质量，甚至改变脑胶质瘤的治疗泛式。
正是在这样的大背景下，IDH抑制剂vorasidenib应运而生。作为一种口服小分子化合物，vorasidenib可以穿透血脑屏障[8]。早期的临床前和临床研究证实了它的安全性和潜在抗肿瘤活性[9,10]。由Mellinghoff领衔的INDIGO研究，就是为了在3期临床研究中，探索vorasidenib的抗肿瘤效果。
在2020年1月到2022年2月之间，共有10个国家77个中心的331名仅接受过手术治疗且携带IDH突变的2级脑胶质瘤患者被纳入了INDIGO研究，其中21.5%的患者在入组前接受过两次及以上的手术治疗。168名患者被随机分配到vorasidenib组（中位年龄为40.5岁），163名患者被分配到安慰剂组（中位年龄为39岁）。
研究流程图
在14.2个月的中位随访时间里，没有患者失访，也没有出现患者死亡事件，有135名患者发生了经独立盲审评估的影像学进展事件：vorasidenib组有47名（28.0%），安慰剂组有88名（54.0%）。
从影像学数据来看，vorasidenib组的中位PFS为27.7个月，而安慰剂组为11.1个月（进展或死亡的危险比，0.39；P＜0.001）。
两组的中位PFS数据
与安慰剂组相比，vorasidenib组接受其他疗法治疗的时间明显改善（危险比，0.26；P<0.001）。具体来看，到18个月时，vorasidenib组不接受其他疗法治疗的可能性为85.6%，而安慰剂组为47.4%；到24个月时，这种可能性分别为83.4%和27.0%。
在研究揭盲之前，共有77名患者接受了其他抗癌疗法。其中，安慰剂组58名患者（35.6%）接受了vorasidenib（52名患者[31.9%]）、手术、化疗或放疗；vorasidenib组19名患者（11.3%）接受了手术、化疗或放疗。
两组开始其他疗法治疗的比较
在安全性方面，在接受vorasidenib治疗的患者中，22.8%发生了3级或以上的不良事件，在接受安慰剂治疗的患者中，13.5%发生了3级或以上的不良事件。最常见的3级或以上的不良事件是丙氨酸氨基转移酶水平升高，vorasidenib组患者的发生率是9.6%，安慰剂治疗的患者没有。
常见不良事件发生情况
总的来说，Mellinghoff团队发起的INDIGO研究数据表明，在携带IDH突变的2级脑胶质瘤患者中，vorasidenib显著改善了无进展生存期，并推迟了开始下一种抗癌疗法的时间。研究vorasidenib对总生存影响的随访正在进行中。
据了解，就在两个多月前，vorasidenib已经被美国FDA授予快速通道资格。
参考文献：
[1].Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2304194. doi:10.1056/NEJMoa2304194
[2].Buckner JC, Shaw EG, Pugh SL, et al. Radiation plus Procarbazine, CCNU, and Vincristine in Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2016;374(14):1344-1355. doi:10.1056/NEJMoa1500925
[3].Klein M, Heimans JJ, Aaronson NK, et al. Effect of radiotherapy and other treatment-related factors on mid-term to long-term cognitive sequelae in low-grade gliomas: a comparative study. Lancet. 2002;360(9343):1361-1368. doi:10.1016/s0140-6736(02)11398-5
[4].Douw L, Klein M, Fagel SS, et al. Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: long-term follow-up. Lancet Neurol. 2009;8(9):810-818. doi:10.1016/S1474-4422(09)70204-2
[5].Johnson BE, Mazor T, Hong C, et al. Mutational analysis reveals the origin and therapy-driven evolution of recurrent glioma. Science. 2014;343(6167):189-193. doi:10.1126/science.1239947
[6].Mohile NA, Messersmith H, Gatson NT, et al. Therapy for Diffuse Astrocytic and Oligodendroglial Tumors in Adults: ASCO-SNO Guideline. J Clin Oncol. 2022;40(4):403-426. doi:10.1200/JCO.21.02036
[7].Weller M, van den Bent M, Preusser M, et al. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(3):170-186. doi:10.1038/s41571-020-00447-z
[8].Konteatis Z, Artin E, Nicolay B, et al. Vorasidenib (AG-881): A First-in-Class, Brain-Penetrant Dual Inhibitor of Mutant IDH1 and 2 for Treatment of Glioma. ACS Med Chem Lett. 2020;11(2):101-107. doi:10.1021/acsmedchemlett.9b00509
[9].Mellinghoff IK, Penas-Prado M, Peters KB, et al. Vorasidenib, a Dual Inhibitor of Mutant IDH1/2, in Recurrent or Progressive Glioma; Results of a First-in-Human Phase I Trial. Clin Cancer Res. 2021;27(16):4491-4499. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-0611
[10].Mellinghoff IK, Lu M, Wen PY, et al. Vorasidenib and ivosidenib in IDH1-mutant low-grade glioma: a randomized, perioperative phase 1 trial. Nat Med. 2023;29(3):615-622. doi:10.1038/s41591-022-02141-2
本文作者丨BioTalker
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