蒲兴祥教授专访|EGFR突变晚期NSCLC患者中罕见突变、共突变以及...

作者：中国医学论坛报今日肿瘤


导读

随着阿美替尼等上市后的广泛应用，三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了更多样的治疗选择。阿美替尼是我国首个原研三代EGFR-TKI，因其优异的疗效与安全性广受临床医生关注。

本期栏目特别邀请到湖南省肿瘤医院质控办副主任、胸内二科主任医师蒲兴祥教授，就EGFR突变晚期NSCLC患者中罕见突变、共突变以及老年人群的靶向治疗策略进行详细探讨。


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王启鸣 教授

郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院

大内科副主任  呼吸内科三病区主任

博士生导师  博士后合作导师

医学博士，美国安德森癌症中心博士后

美国埃默里大学客座教授

美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员

国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国抗癌协会靶向治疗专委会 委员

中原千人计划—中原名医

河南省抗癌协会青年理事会首届执行理事长

河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员

河南省学术技术带头人

Cancer、 Annals of Oncology等19个SCI期刊审稿人

《Annals of Translational Medicine》、《JCO中文版-肺癌专刊》编委

本期专家介绍



蒲兴祥

湖南省肿瘤医院质控办副主任

肿瘤学博士，主任医师 ，硕士生导师

美国MD安德森癌症中心访问学者           

中国抗癌协会整体评估专委会委员

中国抗癌协会黑色素瘤专委会委员

中国肿瘤临床学会（CSCO）青年专家委员会常委

中国肿瘤临床学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会委员

中国肿瘤临床学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员

中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青年专家委员会常委

中国抗癌协会多原发灶或原发灶不明肿瘤（CMUP)专家委员会委员

湖南省抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国呼吸肿瘤协作组湖南分会副主任委员

湖南省医师协会肿瘤医师分会青年委员会副会长

湖南省抗癌协会黑色素瘤专业委员会副主任委员

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主任委员

湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

湖南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委兼秘书

湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会副理事长兼秘书长

湖南省健康管理学会肿瘤免疫与靶向治疗管理专委会副主任委员

专家智言

01

论坛报

EGFR主要罕见突变晚期NSCLC患者的靶向治疗策略，应该如何选择？

蒲兴祥 教授

EGFR罕见突变或非经典突变约占12%，包括G719突变、E709X突变、19号外显子插入突变(19ins)、20号外显子插入突变（20ins）、T790M点突变、S768I点突变、L861Q点突变等。EGFR 20ins与EGFR野生型构像相似，对1-3代EGFR-TKI不敏感；除20ins外，最常见的EGFR罕见突变包括G719X（G719S、G719A、G719C和G719D替换）、S768I以及L861Q，这些突变共占所有NSCLC EGFR突变约5.1%。由于我国人口基数大，这一特定突变类型的患者仍然很多。

目前罕见突变的治疗仍以EGFR-TKI为主；从临床研究数据来看，日本一项吉非替尼治疗EGFR非经典突变的研究中疗效不佳，吉非替尼单药治疗罕见突变客观缓解率（ORR） 20%，中位无进展生存期（mPFS）2.2个月, 中位生存期（mOS）11.9个月，疗效不如化疗组。

在LUX-Lung2/3/6研究中，有38例主要非经典罕见突变患者接受阿法替尼治疗，ORR 71.1%，疾病控制率（DCR） 84.2%，mPFS 10.7个月，mOS 19.4个月，其中3例患者完全缓解，疗效显著；但安全性不佳，阿法替尼组3级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率较高，主要为腹泻、皮疹、口腔炎；且三项研究均有间质性肺炎发生。

2022 ESMO ASIA发表了阿美替尼AIM研究数据：

疗效方面，阿美替尼165mg 一线治疗20ins以外罕见突变ORR 50%、DCR 100%；主要罕见突变组（G719X/L861Q/S768I）ORR 53.8%，DCR 100%。PFS及OS数据未成熟。另外该研究还发现CK升高等级与疗效相关，未发生CK升高（n=5）、1-2级CK升高(n=4)、≥3级CK升高(n=7)的ORR分别为40%、50%、57.1%；AIM研究还发现辅酶Q10具有一定的降CK效果，11例发生CK升高患者中3例接受辅酶Q10降CK治疗，中位辅酶Q10用药时长为3个月，CK降低的平均百分比是63%。

安全性方面，多数不良事件为1-2级，未见间质性肺炎；SCI期刊发表的病例报道也证实了阿美替尼对主要罕见突变合并脑转移患者也具有一定的疗效。

阿美替尼对比含铂双药化疗用于EGFR罕见突变的IIIB-IV期NSCLC一线治疗的临床研究（305注册研究）也正在展开，期待这些研究数据为临床治疗提供更多方案。

02

论坛报
EGFR共突变NSCLC患者靶向治疗的策略，应该如何选择？

蒲兴祥 教授

EGFR突变肺癌中广泛存在共突变，TP53占比最高。其次还包括PIK3CA、PTEN、RB1、CTNNB1、CDK6、MET扩增等。

BENEFIT等几项研究都表明，一、二代EGFR-TKI单药治疗EGFR共突变NSCLC患者，PFS和OS显著缩短。一项阿美替尼一线治疗52例EGFR共突变NSCLC患者的回顾性研究显示，阿美替尼单药治疗总人群的ORR和DCR分别为65.9%和95.5%，阿美替尼联合化疗或贝伐珠单抗ORR和DCR分别为87.5% 和100%。阿美替尼单药疗效良好，联合治疗效果优异。

另外两项研究也证实：阿美替尼联合化疗一线治疗EGFR伴TP53共突变ORR达92.3%，阿美替尼+贝伐珠单抗联合治疗EGFR伴TP53共突变ORR为88.9%，DCR 100%。

总体来说，EGFR-TKI联合化疗或抗血管药物治疗EGFR共突变获益趋势显著，EGFR共突变可能是EGFR-TKI联合治疗的优势人群。在针对共突变人群进行治疗探索时，几个主要问题需要搞清楚：①不同的人群应探索不同的治疗策略。②了解不同的共突变对TKI疗效的影响程度有何差别。③还需要从机制上探明联合治疗策略不同疗效的原因。目前EGFR共突变联合治疗数据大多来自于回顾性研究、亚组分析或病例报道，证据有限，亟需更多高等级的证据进一步发布。

03

论坛报
EGFR突变晚期NSCLC老年患者靶向治疗，应该如何选择？

蒲兴祥 教授

我国60岁以上新发和死亡肺癌患者均占70%以上，肺癌老年患者有几个特点：1.合并的基础疾病增多，同时伴有器官储备功能下降；2.生理机能的改变对药物的吸收、分布、代谢及清除等诸多方面都会产生影响，并可能导致老年患者对治疗的耐受性下降；3.化疗后粒细胞减少伴感染的发生率和死亡率显著升高；4.黏膜炎、心脏及神经毒性等化疗不良反应发生的风险和严重程度也随着年龄的增长而增加；5.85岁以上的老年肺癌患者诊断时往往分期相对更晚，相同分期的预后也显著劣于85岁以下的患者，生存率随着年龄的增长而降低。

尽管恶性肿瘤在老年人中高发，但临床研究中纳入的老年患者比例较低，鉴于目前针对老年晚期肺癌患者治疗的前瞻性研究数据有限，因此晚期肺癌老年患者治疗相关循证医学证据非常重要，能够为临床实践提供参考。中国NSCLC人群驱动基因分析结果显示，老年患者EGFR突变发生率与整体人群差异性不大，EGFR突变率在不同年龄段无明确的年龄相关性差异。靶向药物副作用相对小，耐受性较好，推荐老年晚期NSCLC患者进行驱动基因检测，靶向药物治疗是老年晚期NSCLC驱动基因阳性患者系统性治疗的首选。

对于老年患者的药物选择，在经济条件允许的情况下，应当秉持好药先用原则。真实世界中二线有机会接受三代EGFR-TKI治疗的患者不到1/4，所以一线使用三代EGFR-TKI，可以让老年患者更早获益，有机会“活得长”且“活得好”。

我国三代药物上市的有三种：奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼[1]，三款药物一线治疗老年患者的数据也有差别，FLAURA研究发现奥希替尼对比一代EGFR-TKI一线治疗在65岁以上亚组中PFS获益，但OS无显著获益，且老年患者≥3级AE发生率比总体人群更高；FLAURA China研究表明奥希替尼对比一代EGFR-TKI一线治疗在中国65岁以上亚组中PFS和OS均无显著获益。伏美替尼的FURLONG研究表明，与吉非替尼相比，伏美替尼在≥65岁亚组中PFS无显著获益。而阿美替尼的AENEAS研究中，包括65岁以上在内的所有亚组中PFS均有显著获益。

2022 ESMO Asia上发表了阿美替尼一线治疗EGFR突变NSCLC老年患者的真实世界研究，≥65岁和<65岁患者的ORR和DCR均无显著差异（p>0.05)，所有等级AE和≥3级AE发生率均无显著差异，因此，阿美替尼是治疗EGFR突变晚期NSCLC老年患者的优选三代EGFR-TKI。

[1] 注：专家接受采访时国内只有3个三代EGFR-TKI上市（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼），截至文章发布时第4个三代EGFR-TKI贝福替尼已获批上市

✩ 本文仅供医学、药学等专业人士参考

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