细胞疗法“热浪”来袭!实体瘤即将迎来新治疗手段

作者：医学界肿瘤频道
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用于晚期黑色素瘤患者细胞新疗法来袭

撰文 | 小隐
作为肿瘤的主要治疗手段之一，细胞疗法在血液肿瘤治疗中取到了成功，然而，在实体瘤治疗的临床疗效尚缺乏可靠的研究验证。实体瘤的肿瘤微环境异质性以及空间异质性成为细胞疗法探索的“壁垒”。近年来，随着科技水平的进步，细胞疗法在实体瘤中逐步披荆斩棘，就在2023年5月26日，美国Iovance公司宣布用于其旗下肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法——lifileucel，通过美国食品药品监督管理局（FDA）生物制品许可申请（BLA）用于晚期黑色素瘤患者的细胞疗法，并且被批准为优先审查，或将于今年年底获批[1]。



图1 Iovance Biotherapeutics官网截图

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体外加工后回输，lifileucel后线治疗黑色素瘤有效率超30%

TIL是肿瘤组织中的浸润淋巴细胞。然而，在肿瘤患者体内，TIL细胞受到PD-L1等免疫因子的抑制或T细胞耗竭等机制的影响，对肿瘤细胞的杀伤能力逐渐下降。TIL疗法通过患者体内提取含TIL细胞的肿瘤组织，经体外分离、筛选、扩增后，将其回输至患者体内，实现对肿瘤的特异性杀伤作用。因TIL来自肿瘤组织，具有很强的肿瘤归巢特性，对肿瘤细胞具有良好的靶向作用。

本次FDA上市申请，是基于C-144-01 II期试验（NCT02360579）结果[2]。研究中纳入153例晚期黑色素瘤患者，这些患者既往必须接受≥1次包括PD-1抑制剂在内的全身治疗，且BRAF V600突变患者既往接受过BRAF抑制剂（含或不含MEK抑制剂），分为队列2 (n = 66）和队列4（n = 87）。
研究中患者接受非清髓性淋巴细胞清除（NMA-LD），具体方案为使用环磷酰胺（60mg/kg，每日1次，连续2天），随后使用氟达拉滨（25mg/m²，每日1次，连续5天），并在最后一次氟达拉滨给药后接受lifileucel，24小时单次输注1×10^9--150 × 10^9的TIL细胞。在lifileucel输注后，间隔3至24小时，再继续每8至12小时输注60万IU/kg的短疗程白介素-2（IL-2），最多6次。
结果显示，在中位36.5个月的随访时间中，患者的客观缓解率（ORR）为31.4%，9例患者达完全缓解（CR），39例达部分缓解（PR），中位缓解持续时间（DoR）尚未达到。同时初步数据分析后显示，患者从lifileucel输注到最佳反应的中位时间为1.5个月，大约有7名患者在10个月内由最初的PR改善为CR。

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方兴未艾，lifileucel两项研究亮相ASCO大会，探索之路可期

除了该研究之外，目前lifileucel也在进行更多研究探索，以扩大其在实体瘤的应用人群。在即将到来的2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，lifileucel的两项研究开展进行了揭晓。
黑色素瘤脑转移（MBM）是晚期黑色素瘤患者发病和死亡的主要原因，患者中位总生存期（OS）＜1年。一项正在进行的单中心试点试验（NCT05640193），招募多达10名无症状MBM患者接受lifileucel治疗。患者必须有≥1个在MRI上可见的5-30mm的颅内病灶作为靶点病灶；既往抗PD-1治疗进展（含或不含抗CTLA-4）；如果患者BRAF V600E/K突变，需要靶向治疗后进展；ECOG PS≤1。
另外一项名为TILVANCE-301（NCT05727904）的研究是III期、多中心、随机、开放标签、平行组的临床试验，旨在评估lifileucel+帕博利珠单抗对比单独使用帕博利珠单抗在未经治的晚期黑色素瘤患者中的疗效和安全性。试验设计将约670名患者（1:1）随机分配到A组：lifileucel + 帕博利珠单抗或B组：帕博利珠单抗单药。B组接受帕博利珠单抗后疾病进展的情况下可以选择接受lifileucel作为下一个直接治疗方案。目前研究尚在进行。
综上，近期TIL疗法在实体瘤治疗中取得了里程碑式的突破，无论是lifileucel获得BLA的受理，还是ASCO大会上公布的开展中研究，都表明TIL治疗又迈进了一步，期待更多数据公布以及早日获得FDA批准上市，打开实体瘤细胞治疗新时代。

参考文献：

[1]Iovance Biotherapeutics completes biologics license application (BLA) submission for lifileucel in advanced melanoma. News release. Iovance Biotherapeutics. March 24, 2023. Accessed March 27, 2023. https://ir.iovance.com/news-releases/3/2023
[2]Iovance Biotherapeutics announces updated clinical data for lifileucel in advanced melanoma at Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Annual Meeting. News release. Iovance Biotherapeutics. November 10, 2022. Accessed March 27, 2023. https://ir.iovance.com/news-releases/11/2022

本文审核：徐蔚然教授
责任编辑：Sheep

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