研究笔记 | 肿瘤微环境 (TME) 形成的基本原理

点击上方蓝字关注



现在认识到，癌症不仅仅是一种遗传性疾病，而是一个复杂的生态系统，涉及广泛的非癌细胞及其在肿瘤内的无数相互作用。遗传的改变是肿瘤发生和发展的必要条件，但却不是充分条件。通过显微镜观察实体肿瘤，癌症错综复杂的本质就暴露无遗。肿瘤微环境是一个高度结构化的生态系统，其中包含由各种不同非恶性细胞包围着的肿瘤细胞，共同埋入到变异且有血管生成的细胞外基质当中。

肿瘤微环境
/
Tumor Microenvironment

微环境调控原发性肿瘤的进展和转移

肿瘤微环境，包括丰富多样的免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞、内皮细胞、周皮细胞，以及不同组织的其他类型细胞，比如脂肪细胞和神经元。

起初，这些宿主细胞只被视作肿瘤发生现场的旁观者。随着包含临床前肿瘤模型在内的癌症机制研究逐步深入，肿瘤微环境细胞及其分泌分子如今已被承认在肿瘤的发病机制中发挥着关键作用，因此也代表极具前景的治疗靶点。

根据肿瘤发生器官、肿瘤细胞内在特征、肿瘤分期和患者特点，肿瘤微环境的细胞组成和功能状态均会有所不同，微环境中的各种细胞可以是肿瘤抑制性细胞，也可以是肿瘤支持性细胞。

肿瘤微环境特征，通常是错综复杂和截然相反的进程。以下将概述肿瘤微环境在肿瘤发生的不同阶段形成和动态演化的一些基本原理，包括异型细胞间通讯和环境依赖。

肿瘤微环境
形成的基本原理

通过招募和重新编程非恶性宿主细胞，肿瘤细胞重塑血管和细胞外基质以协调肿瘤支持性环境。这一动态过程依赖于肿瘤细胞与微环境的常驻或招募的非恶性细胞之间的异质型相互作用。

利用单细胞转录组数据、肿瘤表达谱和空间转录组学进行运算分析建模，得以阐释肿瘤微环境的细胞间信号网络多样性，生成的模拟数据集指导后续功能研究。正是整合复杂的细胞间相互作用，才造就肿瘤微环境的形成和进化。

细胞间接触依赖性通讯，可以由整联蛋白、钙黏素、选择蛋白和免疫球蛋白超家族成员和粘附分子所诱导，也能通过细胞间隙连接和隧道纳米管行使接触通讯功能。

✓ 肿瘤细胞的唾液酸聚糖与 Siglec 相互作用，调控效应免疫细胞，促发免疫逃逸和肿瘤进展
✓ 肿瘤细胞的免疫检查点蛋白 PD-L1 ，与适应性免疫细胞 PD-1 受体结合，使肿瘤细胞能够逃避免疫监视

除去细胞间直接接触以外，肿瘤微环境还能通过释放细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的旁分泌信号来促进细胞间通讯。这些分子是响应癌症内在特征和细胞应激而分泌的，可以来源自肿瘤微环境中的多种细胞类型，通过与其受体结合或通过细胞外基质重塑，从而对靶细胞发挥直接和间接作用。

✓ 黑色素瘤衍生的细胞外囊泡，可使骨髓祖细胞形成促血管生成表型，从而促进肿瘤细胞转移
✓ 表达PD-L1的肿瘤细胞外囊泡，可抑制淋巴结的T细胞活化，从而促进肿瘤进展和免疫检查点抑制剂耐药

新陈代谢需求和代谢物分泌的改变，也越发有利于创建肿瘤的支持性环境。单细胞代谢组学和空间多组学，同时结合体内试验，更加有利于理解新陈代谢物质对肿瘤微环境的串扰和竞争。

通过充当容留储存分泌因子和细胞粘附迁移底物的仓库，细胞外基质就使得细胞间通讯变得非常便捷。蛋白酶重塑细胞外基质，释放被束缚的分子，从而产生局部高丰度的释放介质。肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞则通过整合素和CD44受体直接接触周围的细胞外基质，帮助复杂的信号网络在癌症中发挥关键作用。

原发肿瘤和微环境调控内复杂的相互作用

总的来说，肿瘤细胞和非恶性细胞之间的对话，可通过多种机制在多个层面同时发生，沿着肿瘤发生的细胞间肿瘤微环境串扰机制，还具有更多的代表性示例。根据因果关系的实验证明，更能针对个体肿瘤微环境量身定制设计合理靶向治疗策略。

End

编辑|小琪|