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作者：中国医学论坛报今日肿瘤
免疫治疗时代的来临为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局带来了巨大改变。多项研究表明，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂显著改善了晚期驱动基因阴性NSCLC患者的生存获益。下面，让我们直击数据，共同领略晚期NSCLC领域免疫治疗重磅III期研究精粹。
驱动基因阴性非鳞NSCLC免疫联合化疗重要III期临床研究
KEYNOTE-189研究是一项帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类对比化疗一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的III期临床研究，该研究的主要终点为盲态的独立影像学委员会评估的意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）和ITT人群的总生存期（OS）[1]。KEYNOTE-189研究取得了PFS和OS的双阳性结果。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的5年随访结果显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗中位OS为22个月，4年生存率为23.6%，5年生存率为19.4%[2]。
图1 2023 CSCO指南更新要点：KEYNOTE-189研究5年数据更新，对照组交叉IO治疗率 56%
CameL研究是一项卡瑞利珠单抗联合卡铂和培美曲塞对比化疗一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的随机、开放、多中心、III期临床试验。主要研究终点是盲态的独立影像学委员会评估的ITT人群的PFS，次要研究终点为ITT人群的OS、客观缓解率（ORR）等[3]。该研究为首个在中国人群中开展的免疫联合化疗III期临床研究。
图2 CameL研究试验设计
在期中分析时，该研究取得了PFS的阳性结果，并以此获批了适应症。2023年1月，CameL研究在Journal of Thoracic Oncology（JTO）杂志上重磅公布了4年长期随访数据（数据截止时最短随访43.9个月），结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组中位总生存期（mOS）达27.1个月，与对照组(19.8个月)相比延长了7.3个月，显著延长了总生存期（HR=0.72，0.57–0.92，P=0.0038）。卡瑞利珠单抗联合化疗组中位无进展生存期（mPFS）达11.0个月，与对照组（6.5个月）相比，延长了近1倍[4]。
更为重要的，卡瑞利珠单抗联合化疗组4年的OS率高达37.2%（对比化疗组25.6%），这意味着卡瑞利珠单抗让超过1/3的患者生存期突破4年。同时值得强调的是，数据显示3年的OS率为39.3%，而4年的OS率为37.2%，一年的时间OS率仅下降2个百分点，这说明卡瑞利珠单抗给患者带来的生存拖尾效应已经强劲展现[4]。在这样的数据下，有理由相信更多患者的生存期将突破5年，达到临床治愈。
同时，长期随访下，4年PFS率也高达15.6%（对照组0%），卡瑞利珠单抗让更多患者实现长期无病生存[4]。卡瑞利珠单抗也成为目前唯一公布NSCLC患者4年长生存数据的国产免疫检查点抑制剂。
图3 2023 CSCO指南更新要点：CameL研究4年数据更新[5]，对照组交叉IO治疗率 53%
RATIONALE-304研究是替雷利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的III期临床研究，该研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的ITT人群的PFS，次要研究终点为ITT人群的OS和IRC评估的ORR等[6]。
图4 RATIONALE-304研究试验设计[6]
在期中分析时，该研究取得了PFS的阳性结果，并以此获批了适应症。2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO IO）大会上，RATIONALE-304研究公布了更新随访的最终分析结果。截至2020年10月26日，中位随访时间为16.1个月，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞癌中位PFS为9.8个月（vs 化疗 7.6个月），HR 0.63（CI：0.47-0.86）[7]。然而，次要研究终点ITT人群的OS相较化疗未能取得明显改善，替雷利珠单抗联合化疗中位OS 21.6个月（vs 化疗 20.1个月），替雷利珠单抗一线治疗相较化疗组，仅延长患者中位生存时间1.5个月，HR 0.85（CI：0.63-1.14），OS置信区间上线已超过1[7]。期待RATIONALE-304研究OS生存曲线结果的公布，以展现替雷利珠单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性非鳞NSCLC能否为患者带来长期生存获益。
图5 2023 CSCO指南更新要点：RATIONALE-304研究最终分析[5]，对照组交叉IO治疗率 52%
鳞状NSCLC免疫联合化疗重要III期临床研究
KEYNOTE-407研究是一项帕博利珠单抗联合紫杉/铂类对比化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的III期临床研究，该研究的主要终点为盲态的独立影像学委员会评估的ITT人群的PFS和ITT人群的OS。KEYNOTE-407研究取得了PFS和OS的双阳性结果[8]。2022年ESMO大会上公布的5年随访结果显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗中位OS为17.2个月，4年生存率为21.9%，5年生存率为18.4%[9]。
图6 2023 CSCO指南更新要点：KEYNOTE-407研究5年数据更新[5]，对照组交叉试验药治疗率 42%
CameL-sq研究是一项卡瑞利珠单抗联合卡铂和紫杉醇对比安慰剂联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的随机、双盲、多中心、安慰剂对照、III期临床试验。主要研究终点是盲态的独立影像学委员会评估的ITT人群的PFS，次要研究终点为ITT人群的OS、ORR等[10]。
图7 CameL-sq研究试验设计
在期中分析时，该研究取得了PFS的阳性结果，并以此获批了适应症。研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组中位PFS达8.5个月，与对照组（4.9个月）相比，显著地延长了患者PFS，降低患者疾病进展风险达63%（HR=0.37，0.29-0.47，P＜0.0001）[10]。
2022欧洲肺癌大会（ELCC）上，卡瑞利珠单抗一线治疗鳞癌的3年随访数据重磅公布，研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗治疗鳞状NSCLC的mOS达27.4个月，与化疗组相比，mOS延长了接近1年（27.4个月 vs 15.5个月），死亡风险显著降低43%（HR=0.57，0.44-0.74，P＜0.0001）。同时，卡瑞利珠单抗联合化疗组3年的OS率高达42.8%，体现了强效PD-1的长拖尾效应，让更多鳞癌患者获得长生存[11]。
图8 2023 CSCO指南更新要点：CameL-sq研究3年数据更新[5]，对照组交叉试验药治疗率 56%
RATIONALE-307研究是替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂或白蛋白紫杉醇/卡铂对比化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的III期临床研究，该研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的ITT人群的PFS，次要研究终点为ITT人群的OS和IRC评估的ORR等[12,13]。
图9 RATIONALE-307研究试验设计
在期中分析时，该研究取得了PFS的阳性结果，并以此获批了适应症。2022年ESMO IO大会上，RATIONALE-307研究公布了更新随访的最终分析结果。截至2020年9月30日，中位随访时间为18.7个月，替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂和替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/卡铂中位PFS分别为7.7个月和9.6个月（vs 化疗 5.5个月），HR分别为0.45（CI：0.33-0.62）和0.43（CI：0.31-0.60）[14]。
但是，次要研究终点ITT人群的OS，替雷利珠单抗联合白紫/卡铂相较化疗未能取得明显改善，中位OS为23.3个月（vs 化疗 19.4个月），HR 0.84（CI：0.61-1.14），OS置信区间上线已超过1[14]。替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂相较化疗有OS改善趋势，中位OS为26.1个月（vs 化疗 19.4个月），HR 0.69（CI：0.50-0.95）[14]。期待RATIONALE-307研究OS生存曲线的最终公布，以展现替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC能否为患者带来长期生存获益。
PFS万里长征第一步，OS长期生存获益才是“决胜千里”关键
表1 驱动基因阴性非鳞NSCLC免疫联合化疗III期研究OS
表2 鳞状NSCLC免疫联合化疗III期研究OS
参考文献：
[1] Gadgeel S et al., J Clin Oncol 2020 May 10;38(14)
[2] Marina Garassino. 2022 ESMO. 973MO
[3] Zhou C et al. Lancet Respir Med 2021 Mar;9(3)
[4] Zhou C et al. J Thorac Oncol 2023 May;18(5)
[5] CSCO原发性NSCLC指南 2023版更新解析（不可手术局晚和晚期驱动基因阴性部分）：https://mp.weixin.qq.com/s/VW-O7sIP_PD_uKTWDj07sA
[6] Shun Lu, et al. 2020 ESMO. 1263P
[7] Shun Lu, et al. 2022 ESMO IO. 138P
[8] Paz-Ares L, et al. J Thorac Oncol 2020 Oct;15(10)
[9] Silvia Novello. 2022 ESMO. 974MO
[10] Ren S, et al. J Thorac Oncol 2022 Apr;17(4)
[11] Zhou C, et al. 2021ELCC. Abstract 96O
[12] Jie Wang, et al. 2020 ASCO. Abstract 9554
[13] Wang J, et al. JAMA Oncol 2021 May 01;7(5)
[14] Jie Wang, et al. 2022 ESMO IO. 132P
原文地址：http://mp.weixin.qq.com/s?src=11×tamp=1683558109&ver=4516&signature=iITkPlK9M2WYCPqzTiTHGT*lfE6Vzl5rH2miBDaw-sDxx4G9R6mNgK-BjDkYxK83J9c2zPUKe*vWZr*XrPPKkj262RFQFTcJrFtxMY-19gCSXSXXuJOgQYbICo9M6V7P&new=1 |
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