拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi，LOXO-101）

拉罗替尼（Vitrakvi，德国拜耳）：适用于 NTRK 融合基因阳性 NSCLC，价格 22588 元 / 盒，未纳入医保。

一：不区分肿瘤来源，对25类癌症有效它是一款针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药。因此，只要基因检测存在有NTRK的融合，不管是什么类型的癌症，不论早期还是晚期，不论成人还是儿童，都可以尝试拉罗替尼。研究证实，拉罗替尼可治疗成人和儿童肿瘤25种存在NTRK融合的不同的肿瘤类型，最常见的是：软组织肉瘤（STS [43%]，包括婴儿纤维肉瘤 [18%] 和其他 类型[25%]）、甲状腺（11%）、肺癌（10%）、唾液腺（9%）和结肠直肠（7% ）等。二：长期生存，64%患者生存时间超4年
近期对 larotrectinib 的临床研究进行的汇总分析报告了其对多种癌症类型的长期疗效。总客观缓解率高达69%，其中64名幸运的患者（26%）肿瘤全部消失，达到完全缓解（CR，影像学检查靶病灶全部消失），104（43%）部分缓解；更值得一提的是，48 个月 总生存率（OS） 为 64%，这意味着，参加临床试验中64%的NTRK融合患者生存时间都超过了4年！治疗持续时间从 0.1 至 67.9 个月，最长的患者治疗持续长达近6年！



三：强大的入脑活性，迄今为止在原发性中枢神经系统癌症中最大规模的 TRK 抑制剂研究（NCT02637687、NCT02576431）结果显示：所有患者的客观缓解率（ORR）为 30%，24 周的疾病控制率为 73%，这意味着，30%的患者肿瘤显著缩小30%以上甚至消失，82%的患者肿瘤不同程度的缩小（23/28）。

因此，在 TRK 融合阳性中枢神经系统肿瘤患者中，拉罗替尼具有强大的入脑活性，展现出快速和持久的反应、高疾病控制率和良好的安全性。

制剂与规格：胶囊：25mg、100mg；口服溶液：50ml： 1000mg

适应证：适用于符合下列条件的实体瘤成人和儿童患者：经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激 酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变，患有局 部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

合理用药要点：

1. 在使用拉罗替尼治疗之前，必须确定患者肿瘤样本中携带 NTRK 融合基因。应采用验证过的检测方法确定患者的NTRK 融合基因状态。

2.成人患者推荐剂量为 100mg/次，每天两次，口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。儿童患者的剂量基于体表面积，儿童患者的推荐剂量为 100mg/m2，每天两次，最大剂量为 100mg/次，每天两次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3. 拉罗替尼胶囊或口服溶液具有相当的口服生物利用度且可互换使用。口服溶液和胶囊空腹或餐后给药均可，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服。

4.如果漏服，也不宜同时服用 2 倍剂量以弥补。应在下次计划服药时间按规定剂量服用。如果患者服药后呕吐，不宜补服第 2 次。

5.拉罗替尼常见的不良反应包括：ALT 升高、AST 升高、呕吐、便秘、腹泻、疲乏、恶心、贫血和头晕。

6.对于所有 2 级不良反应，尽管应密切监测以确保毒性不会增加，但建议继续给药。对于不涉及肝功能检查异常的所有 3 级或 4 级不良反应，应停用本品，直到不良反应缓解

或改善至基线或1 级水平。如果在 4 周内得到缓解，则以下一个调整的剂量恢复使用。如果不良反应在 4 周内未得到缓解，则应永久停用。

7.不良反应的推荐剂量调整（口服溶液按 20mg/ml 计）：剂量调整方案见下表。

表 41 拉罗替尼不良反应的推荐剂量调整方案

剂量调整	体表面积至少为 1.0m2的成人和儿童患者	体表面积小于 1.0m2的儿童患者
第 1 次	75mg（3.75ml），每日两次	75mg/m2，每日两次
第 2 次	50mg（2.5ml），每日两次	50mg/m2，每日两次

第 3 次

100mg（5ml），每日一次

25mg/m2，每日两次

三次剂量调整后无法耐受本品的患者应永久停用本品。治疗期间出现肝功能检查异常情况下的推荐剂量调整见下表。

表 42 拉罗替尼治疗期间出现肝功能检查异常情况下的推荐剂量调整方案

实验室参数	推荐措施
2 级 ALT 和/或 AST（＞3×ULN且≤5×ULN）	在观察到 2 级毒性后频繁进行系列实验室评价，直至恢复，以确定是否需要中断给药或降低剂量。
3 级 ALT 和/或 AST（＞5×ULN且≤20×ULN）   或   4 级 ALT 和/或 AST（＞20×ULN）伴胆红素＜2×ULN	暂停治疗，直至不良反应恢复或改善至基线水平。频繁监测肝功能，直至消退或恢复至基线水平。如果不良反应未恢复，则永久终止治疗。   如果不良反应恢复，则以下一个调整的剂量恢复使用。仅应在获益超过风险的患者中重新恢复治疗。
	如果重新恢复治疗后发生 4 级 ALT 和/或 AST 升高，则永久终止治疗。
ALT 和/或 AST≥3×ULN 伴胆红素≥2×ULN	暂停治疗并频繁监测肝功能，直至消退或恢复至基线水平。   考虑永久终止治疗。   仅应在获益超过风险的患者中恢复治疗。   如果恢复治疗，则以下个较低剂量开始治疗。恢复治疗后，频繁监测肝功能。
	如果恢复治疗后不良反应复发，则永久终止治疗。

8.特殊人群剂量调整：对于老年患者，不建议调整剂量。对于中度（Child-PughB）至重度（Child-Pugh C）肝损害患者，本品的起始剂量应减少 50%。对于轻度（Child-PughA）肝损害患者，不建议调整剂量。肾损害患者无需调整剂量。如果需要与强CYP3A4 抑制剂合并给药，则本品剂量应降低50%。在抑制剂停用 3 至 5 个消除半衰期后，应恢复到给予CYP3A4 抑制剂之前服用的本品剂量。

参考文献：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

数据截至到2022年7月，在经过拉罗替尼治疗后，对24种肿瘤（n=180）的成人TRK融合癌症患者进行事后亚组分析，其中包括22例中枢神经系统（CNS）转移患者，结果显示，客观总有效率（ORR）为57%，即近乎60%的患者肿瘤体积减小超过30%，29例患者获得了完全缓解（CR），完全缓解率为16%。在可评估的 CNS 转移患者 (n=22) 中，客观缓解率高为 68% 。在所有患者中，中位随访时间为 32.3 个月，中位缓解时间为 1.8 个月，中位缓解持续时间 (DoR) 为 43.3 个月，近乎4年。4年生存率达64%！横扫25类癌种的拉罗替尼成人儿童均可用2022年的ASCO会议上公布了拉罗替尼治疗 NTRK 基因融合肿瘤患者中的长期疗效和安全性，涵盖25类不同肿瘤类型的260例NTRK融合患者中的244例可评估成人和儿童患者进行了延长随访分析（截止日期为2021年7月20日）。

入组患者罹患25类不同的肿瘤类型，常见的癌种包括软组织肉瘤（46%；婴儿纤维肉瘤：19%，其他肉瘤：27%），甲状腺癌（12%），肺癌（9%）、唾液腺癌（10%）和结直肠癌（6%），其余癌种见下图。

各肿瘤类型的患者比例

其中初治患者占27%，既往接受1次全身治疗的患者占28%，接受过≥2次的患者占45%；其中46%的患者携带NTRK1基因融合突变，NTRK2为3%，NTRK3为51%。

所有患者经IRC评估后，客观缓解率为69%，26%的患者达到完全缓解（包含5%病理学完全缓解）。18例基线伴脑转移患者中，客观缓解率为83%。157例成人患者的客观缓解率为64%，中位缓解持续时间为41.7个月，中位随访时间为28.5个月。拉罗替尼对各肿瘤类型均有效。

所有患者中位缓解持续时间为32.9个月，中位无进展生存期29.4个月。随访32.2个月时，中位总生存期未达到，48个月（4年）的总生存率为64%！

患者接受拉罗替尼治疗后，没有出现新的或非预期的治疗相关不良事件（TRAEs），本次随访时间比之前的报道更长，有83例（34%）患者接受拉罗替尼治疗时间超过24个月。