|
肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占全部病例的85%。当疾病在初诊时已出现远处转移，即进入IV期，传统化疗的五年生存率长期徘徊在5%左右。然而，随着高通量测序技术的普及，人们逐渐认识到，看似相同的组织学类型背后，其实隐藏着多种可被药物“锁定”的驱动基因突变。过去十年间，针对表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1、RET、MET、BRAF、HER2、KRAS G12C、NTRK、NRG1等靶点的口服小分子或抗体药物陆续上市，彻底改写了晚期NSCLC的治疗格局。美国临床肿瘤学会(ASCO)自2018年起启动“动态指南”项目，旨在每半年对最新随机对照研究进行系统筛查，并实时更新推荐意见，以便临床医生随时获得基于最高级别证据的决策参考。2026年2月3日在线发布的第三版重大更新(版本号2026.3.0)，再次对十三项III期研究及一项汇总分析进行循证评估，对初治、经治及特殊人群的治疗路径进行了大幅修订。 在 EGFR敏感突变(19号外显子缺失与21号L858R)患者的初治策略上，新版指南首次将“联合强化”方案置于同等优先地位。 FLAURA2研究纳入557例初治患者，随机接受奥希替尼单药或奥希替尼联合培美曲塞/铂类化疗四周期后培美曲塞维持，结果显示联合组中位无进展生存期(PFS)延长至25.5个月，中位总生存期(OS)达到47.5个月，均显著优于单药组；亚组分析提示，合并肝、骨或脑转移的高肿瘤负荷患者获益最大。与此同时， MARIPOSA研究将1074例患者按2:2:1随机分至 埃万妥单抗+ 兰泽替尼、奥希替尼单药或兰泽替尼单药，三重组合组的中位PFS为23.7个月，三年OS率60%，亦显著优于奥希替尼单药。虽然两组的客观缓解率(ORR)均在80%以上，但毒性谱差异明显：化疗联合以骨髓抑制、胃肠道反应为主，≥3级不良反应占64%；而埃万妥单抗联合则以皮肤毒性、甲沟炎和输液反应为特征，≥3级不良反应达75%。因此，指南建议医生与患者共同权衡“疗效-毒性-生活质量”三角关系，若无显著合并症且希望获得最长生存，可首选任一联合方案；若患者高龄、PS评分差或倾向简化治疗，奥希替尼单药仍是合理选择。
图1. 伴有EGFR变异的IV期非小细胞肺癌患者的治疗选择。对于证据质量与推荐强度相同的多个治疗方案，应在疗效与毒性之间权衡，结合患者个体情况做出决策。所有生物标志物检测结果须在制定治疗计划时即可获得。二线及后续治疗中，因可能出现可靶向的耐药突变，应尽可能通过组织和/或血液NGS检测评估新突变。若患者已用完所有靶向药物或无可靶向选择，临床医师可参照“无非驱动基因变异”指南给予标准治疗。EGFR：表皮生长因子受体；NGS：下一代测序；TKI：酪氨酸激酶抑制剂。 ROS1重排的治疗版图继续扩大。TRIDENT-1研究更新数据显示， 瑞普替尼在TKI初治患者中位PFS为35.7个月，颅内ORR达89%；而TRUST-I/II两项研究合并后， 他雷替尼在初治队列的中位PFS为45.6个月，颅内ORR达76.5%，两者均显著优于 克唑替尼的历史数据。指南因此将瑞普替尼与他雷替尼并列为一线首选；若患者无法耐受或药物不可及，克唑替尼、 恩曲替尼、赛瑞替尼或洛拉替尼可作为备选。需要强调的是，ROS1-TKIs对溶剂前沿突变G2032R仍保持活性，但对L2086F复合突变普遍耐药，若疾病进展，应尽可能进行二次活检与ctDNA检测，以指导后续用药。 RET融合阳性NSCLC的治疗格局被LIBRETTO-431与ARROW两项研究重新定义。与化疗±免疫治疗相比，赛帕替尼一线治疗的中位PFS为24.8个月，ORR为84%，且颅内进展风险降低72%；普拉替尼在二线及以上患者的ORR亦达61%，中位DoR为28.6个月。 HER2 20号外显子突变曾长期缺乏高效药物，DESTINY-Lung01/02研究证实， 德曲妥珠单抗(德曲妥珠单抗)5.4mg/kg每三周方案在经治患者中的ORR为49%-56%，中位PFS8.2个月，中位OS17.8个月，但间质性肺病(ILD)发生率达13%-28%，需严格监测。与此同时，口服TKI宗艾替尼与塞瓦替尼亦展现可喜活性。BeamionLung-1研究中，宗艾替尼120mg每日一次在HER2激酶结构域突变患者的ORR为71%，中位PFS为12.4个月，且未出现ILD；SOHO-01研究中，塞瓦替尼20mg每日两次在经治患者ORR为64%，中位PFS为8.3个月。对于既往接受过德曲妥珠单抗的患者，两药仍能获得30%-40%的客观缓解，成为后ADC时代的重要补充。指南因此将德曲妥珠单抗、宗艾替尼与塞瓦替尼并列为二线及以上推荐，并提示临床医生根据给药途径、不良反应及患者偏好进行排序。 图2.伴有ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变、MET外显子跳跃突变、RET重排或NTRK重排的IV期非小细胞肺癌患者的治疗选择。对于证据质量与推荐强度相同的多个治疗方案，应在疗效与毒性之间权衡，结合患者个体情况做出决策。所有生物标志物检测结果须在制定治疗计划时即可获得。二线及后续治疗中，因可能出现可靶向的耐药突变，应尽可能通过组织和/或血液NGS检测评估新突变。若患者已用完所有靶向药物或无可靶向选择，临床医师可参照“无非驱动基因变异”指南给予标准治疗。对于尚无靶向治疗选择的变异，请参阅《ASCO动态指南：无非驱动基因变异的IV期非小细胞肺癌治疗》。新的有效靶向疗法预计很快上市。ALK：间变性淋巴瘤激酶；NGS：下一代测序；NTRK：神经营养性酪氨酸受体激酶。
KRAS G12C突变是最常见的驱动突变，约占西方人群的13%。CodeBreaK200与KRYSTAL-12两项III期研究分别证实，索托拉西布与阿达格拉西布在化疗及免疫治疗失败后，较多西他赛显著延长PFS(5.6 vs. 4.5个月；5.5 vs. 3.8个月)，ORR亦提高一倍左右，但均未转化为OS获益。指南维持原推荐：两药均可用于后线，但不建议提前至一线；若患者存在出血风险或需合并抗凝，可优选阿达格拉西布，因其胃肠道穿孔发生率相对较低。
图3.伴有KRAS G12C变异、HER2外显子20突变或NRG1融合的IV期非小细胞肺癌患者的二线及后续治疗选择。由于可能出现可靶向的耐药突变，应尽可能通过组织和/或血液NGS检测评估新突变。若患者已用完所有靶向药物或无可靶向选择，临床医师可参照“无非驱动基因变异”指南给予标准治疗。对于尚无靶向治疗选择的变异，请参阅《ASCO动态指南：无非驱动基因变异的IV期非小细胞肺癌治疗》。新的有效靶向疗法预计很快上市。HER2：人表皮生长因子受体2；NGS：下一代测序。
NTRK融合虽不足1%，却因“泛瘤种”特效药的存在而被广泛关注。拉罗替尼与恩曲替尼在合并分析中的ORR分别为79%与57%，中位DoR均未达到，且颅内ORR为60%-75%。瑞普替尼作为新一代大环TKI，在NTRK融合经治患者中的ORR为58%，且对溶剂前沿突变保持活性。指南将三药并列为一线或后线推荐，并指出若患者合并神经系统基础疾病，可优先回避恩曲替尼与瑞普替尼，因其中枢毒性(头晕、共济失调)发生率较高。
在 后续治疗策略上，指南首次系统梳理了“靶向耐药”后的应对思路。对于EGFRTKI进展后出现T790M突变，奥希替尼仍是标准；若已接受奥希替尼，则应根据耐药机制选择方案：MET扩增可联合奥希替尼与 赛沃替尼或 特泊替尼，ORR为47%-56%，中位PFS为7-8个月；组织学转化为小细胞肺癌时，则采用依托泊苷/铂类化疗；若未发现可靶向改变，推荐埃万妥单抗联合化疗，或德曲妥珠单抗、德达博妥单抗等ADC药物。ALK-TKI进展后，若仅出现颅内寡进展，可继续原TKI并联合立体定向放疗；若出现G1202R等守门突变，则换用洛拉替尼，ORR仍可达38%-69%。ROS1耐药后，瑞普替尼与他雷替尼对G2032R突变均有效，但对L2086F突变无效，可考虑卡博替尼或参加第四代TKI临床研究。
特殊人群方面，指南新增“寡进展/寡残留”章节。瑞士多中心回顾性研究提示，奥希替尼治疗期间出现≤3个病灶进展时，继续靶向治疗并联合局部消融(立体定向放疗或手术)，中位OS可达60个月，显著高于单纯换药。前瞻性II期研究亦证实，对奥希替尼治疗后残留≤5个病灶的患者实施巩固放疗，中位PFS延长至29.9个月，≥3级毒性仅6.6%。因此，指南推荐在多学科讨论后，可将局部消融作为系统治疗的“加法式”延续，而非立即切换药物。 指南最后以“患者可及性”章节收束全文。作者指出，尽管精准医学显著延长了驱动基因阳性NSCLC的生存期，但全球范围内检测与治疗的不平等依然严峻。在美国，黑人患者接受NGS检测的比例较白人低近10个百分点；在农村地区，每五个县仅有一个肿瘤内科医生。低收入与中等收入国家中，高达73%的医生因缺乏实验室支持而不得不在检测结果回报前启动治疗。为此，ASCO呼吁各国政府将NGS与靶向药物纳入医保，并建立区域远程会诊与物流网络，以缩小城乡与种族差异。同时，指南鼓励患者积极参与临床研究，因为新药研究通常提供更优的疗效与费用减免，也是解决可及性的重要途径。 附： 【总说明】 l 以下各项建议(无论强推荐或条件/弱推荐)及术语(见数据补充)均为根据临床情境和患者个人偏好而制定的合理选择；推荐的治疗应尽可能让患者可及。 l 若同一证据质量与推荐强度下存在多种治疗选择，决策时应综合疗效与毒性，为每位患者量身定制。 l 所有生物标志物检测结果须在制定治疗决策时即可获得。 【生物标志物检测】 说明：联合血液与组织检测可最大化突变检出率；首选包含RNA-NGS的全面NGS。组织检测兼具组织学评估优势，应尽可能尝试；需考虑液体活检假阴性率。不可仅凭PD-L1IHC指导治疗决策；基于HER2过表达和METIHC的治疗决策参见“无非驱动变异”指南。 19号外显子缺失、21号外显子L858R点突变 1.2若患者不接受联合治疗，推荐奥希替尼单药。(证据质量：中；推荐强度：强) 1.3可选用阿法替尼。(证据质量：中；推荐强度：强) 说明：1.3与1.4不适用于20号外显子插入及T790M突变。 1.5推荐化疗联合埃万妥单抗。(证据质量：中；推荐强度：强) 1.6无论PD-L1表达水平如何，均不推荐单药免疫检查点抑制剂用于一线治疗。(证据质量：中；推荐强度：强) 1.7推荐阿来替尼、布格替尼或洛拉替尼。(证据质量：高；推荐强度：强) 【ROS1】 1.10若上述药物不可及或不耐受，可选用塞瑞替尼或洛拉替尼。(证据质量：低；推荐强度：条件) 1.11可选用达拉非尼联合曲美替尼，或恩考芬尼联合比美替尼。(证据质量：中；推荐强度：强) 1.12可选用卡马替尼或特泊替尼。(证据质量：中；推荐强度：强) 1.13推荐赛帕替尼。(证据质量：高；推荐强度：强) 【NTRK重排】 【总体原则】 1.17晚期肺癌患者应在疾病早期即被转诊至提供住院与门诊服务的跨学科姑息治疗团队，并与抗肿瘤治疗同步进行。(证据质量：高；推荐强度：强) 【注意】 【EGFR】 2.1接受一/二代EGFRTKI后肿瘤出现EGFRT790M耐药突变者，推荐奥希替尼。(证据质量：高；推荐强度：强) 说明：若不适合埃万妥单抗+化疗，腺癌组织学且抗VEGF安全者可予含铂化疗±抗VEGF靶向治疗。 2.4EGFRTKI进展后，不推荐抗PD-(L)1单药±含铂化疗。(证据质量：高；推荐强度：强) 2.5奥希替尼+含铂化疗进展后，可予德达博妥单抗。(证据质量：低；推荐强度：条件) 20号外显子插入 2.8既往含铂化疗+埃万妥单抗进展的20号外显子插入者，可予舒沃替尼。(证据质量：低；推荐强度：强) 2.9既往克唑替尼进展者，推荐阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼或塞瑞替尼。(证据质量：中；推荐强度：强) 【ROS1】 【BRAF V600E】 2.13非V600EBRAF变异者，按“无非驱动变异”指南给予标准治疗。(证据质量：低；推荐强度：强) 2.14未接受过MET靶向治疗者，可予卡马替尼或特泊替尼。(证据质量：中；推荐强度：强) 2.15未接受过RET抑制剂者，推荐赛帕替尼或普拉替尼。(证据质量：中；推荐强度：强) 2.16未接受过NTRK抑制剂者，推荐恩曲替尼或拉罗替尼。(证据质量：中；推荐强度：强) 2.17可予德曲妥珠单抗、宗艾替尼或塞瓦替尼。(证据质量：低；推荐强度：强) 【KRAS G12C】 说明：阿达格拉西布与索托拉西布已获批用于既往含铂化疗和/或抗PD-(L)1治疗后的晚期KRAS G12C突变NSCLC；一线应按“无非驱动变异”指南给予免疫检查点抑制剂±化疗。 2.20可予zenocutuzumab。(证据质量：低；推荐强度：强) 强推荐：干预的获益明显大于风险，或风险明显大于获益；几乎所有知情者均会做出同样选择。 【缩写】ALK：间变性淋巴瘤激酶；EGFR：表皮生长因子受体；HER2：人表皮生长因子受体2；IHC：免疫组化；MET：MET原癌基因；NGS：下一代测序；NSCLC：非小细胞肺癌；NRG1：神经调节蛋白1；NTRK：神经营养性酪氨酸受体激酶；PS：体能状态；RET：转染重排；ROS1：c-ROS癌基因1；TKI：酪氨酸激酶抑制剂；VEGF：血管内皮生长因子。
【重磅】JCO(IF-43.4)驱动基因阳性IV期NSCLC的治疗：ASCO动态指南2026.3.0
参考文献： Puri S, Leighl NB, Ismaila N, Rous FA, Ahluwalia A, Alluri K, Azar IH, Campbell T, Durm G, Feldman J, Florez N, Freeman-Daily J, Furuya N, Gadgeel S, Halmos B, Horinouchi H, Kuruvilla S, Macvicar GR, Malhotra N, Marrone KA, Mishra DR, Mullane M, Naidoo J, Owen DH, Pellini B, Presley CJ, Qin A, Roof L, Schenk EL, Sequist L, Singh N, Singhi EK, Suga JM, Velazquez AI, Wang Y, Price PW, Reuss JE, Bazhenova L. Therapy for Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, 2026.3.0. J Clin Oncol. 2026 Feb 3:JCO2502822. doi: 10.1200/JCO-25-02822. Epub ahead of print. PMID: 41632926.
| 
