耐碳青霉烯类的 G- 菌,抗菌药物怎么选?快看最新指南推荐!

作者：丁香园呼吸时间

碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CR-GNB）在世界范围内广泛传播已成为全球面临的公共卫生问题，2017 年 WHO 在全球迫切需要新型抗生素研发的优先耐药病原菌列表中，将碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）、  碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）列为「极高优先级别」耐药菌。为此，我国多位多学科专家依据 WHO 推荐的标准和流程，制定了《碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染的诊断、治疗及防控指南》[1]。本文将总结该指南中对于 CR-GNB 感染的诊断、治疗和预防相关的 16 项推荐意见与建议。

01

CRGNB 的实验室检测

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CRGNB 是否有必要开展最低抑菌浓度（MIC）测定？

推荐意见：对于治疗 CRGNB 感染的常用抗菌药物如碳青霉烯类、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦、美罗培南-韦博巴坦、头孢地尔、替加环素、依拉环素、多黏菌素和磷霉素等，尽可能测定 MIC（弱推荐，低质量证据）。参考 CLSI 或 EUCAST 文件的要求，建议首选采用肉汤微量稀释法（BMD）、琼脂稀释法或 E 试验方法。虽然目前多数自动化药敏系统测得的结果亦为 MIC 值，但测定的浓度范围较窄，一定程度影响其临床应用。
实施建议：① 在不具备采用上述推荐方法测定抗菌药物 MIC 值的医疗机构，可采用其他 MIC 测定方法；② 对于危重感染，可在 MIC 测定的同时启动经验性抗菌治疗；③ 对于磷霉素的 MIC 测定，推荐琼脂稀释法补充葡萄糖-6-磷酸，而不推荐 BMD。

>>>> 是否有必要开展 CRE 分离株的碳青霉烯酶检测（包括表型和基因型检测）？

推荐意见：建议有条件的医疗机构，对 CRE 分离株开展碳青霉烯酶表型或基因型的检测，尤其在不能获得头孢他啶-阿维巴坦等新型 β 内酰胺酶抑制剂复方制剂等抗菌药物的药敏试验结果时，更有必要（弱推荐，低质量证据）。

实施建议：在可能的情况下，建议优先采用基因型检测，在不具备开展碳青霉烯酶基因检测条件的医疗机构，建议采用碳青霉烯酶表型检测方法。

>>>> CRGNB 感染治疗是否应该开展联合药敏试验？

推荐意见：联合药敏试验可能有助于 CRGNB 感染精准抗菌治疗方案的制定，尤其在临床用药选择有限（如：常规药敏试验提示无可选治疗药物或治疗选择非常有限、单一抗菌药物疗效不佳）的情况下，推荐使用。在有条件的单位，建议开展联合药敏试验，以筛选合适的联合治疗方案（有条件推荐，低质量证据）。
实施建议：联合药敏试验不是临床微生物室常规开展的检测项目，建议临床医师与实验室充分沟通后，提出联合药敏试验申请。可根据所在医院的实验条件，选择合适的联合药敏试验方法。有条件的情况下，首选棋盘法联合药敏试验，次选纸片洗脱法、MIC 条交叉或堆叠法联合药敏试验方法。

02

CRGNB 感染的抗菌药物治疗

>>>> 多黏菌素联合用药治疗 CRGNB 感染的疗效和安全性是否优于多黏菌素单药治疗？
推荐意见：CRGNB 感染患者在接受多黏菌素治疗时，推荐优先选择联合用药（强推荐，中等质量证据）。

实施建议：① 多黏菌素治疗过程中应注意肾功能监测，有条件单位应进行 TDM；② 尽量避免与具有耳、肾毒性的药物联用；③ 对于 CRE，如果美罗培南 MIC ≤ 8 mg/L，对于 CRAB，如果美罗培南 MIC ≤ 32 mg/L，建议可用多黏菌素与美罗培南联合治疗，并延长美罗培南每次静脉滴注时间至 3 h；④ 多黏菌素类的剂量有多种表述方式，要注意正确的换算。多黏菌素甲磺酸盐（CMS）的剂量单位有两种表示方法：国际单位（U）和多黏菌素 E 基质（CBA），CBA 用 mg 数表示（是一个活性单位，不是质量单位），剂量换算：100 万 U ≈ 80 mg 质量的 CMS ≈ 33 mg CBA。硫酸多黏菌素 B：1 mg ≈ 1 万 U，硫酸多黏菌素 E：1 mg ≈ 2.27 万 U。

推荐理由：① 联合用药很可能会比单独用药治疗 CRGNB 感染带来更大的临床获益，可能会降低病死率、治疗失败率和病原清除失败率。② 体外联合药敏试验也显示多黏菌素联合用药对 CRGNB 具协同效应。③ 基于 CMS 为基础的联合方案已经在一些体外实验中被证明可以防止耐药亚群的出现，但其临床意义需要进一步研究。

>>>> CRGNB 呼吸道感染是否推荐多粘菌素雾化吸入治疗？

推荐意见：对于 CRGNB 呼吸道感染，建议在静脉应用多黏菌素的同时，使用多黏菌素雾化吸入治疗（弱推荐，低质量证据）。

实施建议：① 临床疗效不理想时，可以考虑在多黏菌素静脉用药的同时给予雾化吸入，通常不单独应用多黏菌素雾化吸入治疗。② 目前国内尚无多黏菌素吸入专用制剂，三种多黏菌素静脉制剂都可用于雾化吸入，可以优先选择 CMS。需注意雾化吸入产生的以支气管痉挛为主的不良反应。

推荐理由：① 静脉用药联合雾化吸入的治疗方案可能会降低 CRGNB 呼吸道感染患者的病死率、减少临床治疗失败、减少病原清除失败。② 多黏菌素雾化吸入有利于提高肺部组织药物浓度。③ 多黏菌素雾化吸入临床操作相对简单易行。

>>>> 头孢他啶-阿维巴坦治疗产丝氨酸碳青霉烯酶 CRE 感染是否优于其他抗菌方案？

推荐意见：建议优先使用头孢他啶-阿维巴坦治疗产丝氨酸碳青霉烯酶（包括 KPC 和 OXA-48）CRE 感染（弱推荐，极低质量证据）。
实施建议：建议用药前检测 CRE 的产酶类型或头孢他啶-阿维巴坦的药敏。

推荐理由：① 我国 CRE 尤其是 CRKP 绝大多数产 KPC 酶，产 KPC 酶和 OXA-48 酶 CRE 对头孢他啶-阿维巴坦的敏感率近 100%。② 荟萃分析显示，头孢他啶-阿维巴坦可能降低 CRE 感染的病死率和治疗失败风险，可能会缩短 ICU 的住院时间，不良反应发生率低。③ 虽然头孢他啶-阿维巴坦价格相对高，但有研究证明头孢他啶-阿维巴坦治疗 CRE 血流感染和肺炎是具有成本效用的。

>>>> 头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属酶 CRE 的疗效是否优于其他治疗方案？

推荐意见：建议优先使用头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属酶的 CRE 感染（弱推荐，极低质量证据）。

实施建议：在决定使用头孢他啶-阿维巴坦治疗前，建议有条件的实验室测定 CRE 的产酶类型。

推荐理由：① 研究显示，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南与其他治疗方案相比，降低 CRE 病死率和临床治疗失败率，但证据体的质量极低，GDG 对疗效的把握度有限。② 氨曲南联合头孢他啶-阿维巴坦对产生金属酶 CRE 具有良好的体外协同活性。③ 综合考虑其利弊平衡后，GDG 认为目前头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗的获益很可能大于损害（极低证据质量）。
>>>> 替加环素为基础的联合抗菌方案治疗 CRAB 肺部感染的疗效及安全性是否优于多黏菌素为基础的联合？
推荐意见：建议根据患者的情况，选择替加环素为基础或者多黏菌素为基础的联合抗菌治疗方案治疗 CRAB 引起的肺部感染（弱推荐，极低质量证据）。

实施建议：① 对于 CRAB 肺部感染，以替加环素为基础或以多黏菌素为基础的联合治疗方案各有优缺点，GDG 建议根据患者临床情况确定合适的治疗方案。② 建议在用药前测定 CRAB 对替加环素的 MIC 值，有研究显示 MIC ≤ 2 mg/L 时替加环素治疗成功率较高。③ 使用多黏菌素对于肾功能不全患者需权衡利弊，使用替加环素对于肝功能不全患者应谨慎。

推荐理由：① 两种联合治疗方案各有其优缺点。替加环素为基础联合治疗方案可能减少肾毒性等不良反应，但其疗效在数值上低于多黏菌素为基础的联合方案。② 目前的临床证据均来自回顾性观察研究，证据体质量极低。③ 欧洲临床微生物与感染病学会和美国感染病学会指南建议采用包含多黏菌素、替加环素、依拉环素等两种具有体外活性的抗菌联合方案治疗 CRAB 感染。
>>>> 对于 CRAB 感染，含舒巴坦的酶抑制剂复方制剂为基础的联合治疗，是否优于其他联合治疗方案？

推荐意见：建议使用舒巴坦或含舒巴坦的酶抑制剂复方制剂的联合治疗方案治疗 CRAB 感染（弱推荐，低质量证据）。

实施建议：① 临床根据药敏试验结果，以舒巴坦或含舒巴坦的复方制剂为基础，联合替加环素、多黏菌素、多西环素或米诺环素等。② 含舒巴坦联合用药不适用于青霉素过敏者。③ 对于 CRAB 严重感染，舒巴坦剂量可加大至 6.0～9.0 g/d。

推荐理由：① 含舒巴坦联合方案在临床治疗中显示获益。② 目前纳入文献中多为氨苄西林-舒巴坦，而中国更常用的是头孢哌酮-舒巴坦，对于后者证据体存在一定程度的间接性，但是我国体外药敏显示鲍曼不动杆菌对头孢哌酮-舒巴坦的耐药率低于氨苄西林-舒巴坦（2021 年耐药率分别为 48.8% 对 59.1%）。③ 基于上述考虑，虽然证据体质量低，但是 GDG 认为上述干预效果可能会带来临床获益。

>>>> 氨基糖苷类联合治疗是否能提高 CRE 感染的临床疗效？

推荐意见：在无使用氨基糖苷类禁忌证的 CRE 感染患者，建议使用阿米卡星等氨基糖苷类联合治疗方案（有条件推荐，极低质量证据）。

实施建议：氨基糖苷类具有较明显的耳、肾毒性，用药过程中应注意不良反应观察；尽量避免与其他肾毒性药物联合应用。建议有条件的单位，用药期间进行氨基糖苷类血药浓度监测。CRE 对氨基糖苷类不同品种的敏感性可能存在较大的差异，在中国 CRE 对阿米卡星的敏感率明显高于庆大霉素。应根据当地的药物敏感率数据选择合适的品种。

推荐理由：① 氨基糖苷类联合方案治疗 CRE 感染可能会提高治愈率、降低病死率。② 氨基糖苷类药物临床可及性好、价廉。③ 综上考虑，虽然证据体质量极低，但是 GDG 推断，对于无氨基糖苷类药物使用禁忌证的患者，氨基糖苷类联合方案带来的临床获益很可能大于损害。

>>>> 静脉用磷霉素联合治疗是否推荐治疗 CRE 感染？

推荐意见：在 CRE 对磷霉素敏感或与联合药物具有协同抗菌作用情况下，建议采用磷霉素静脉制剂联合用药治疗 CRE 感染（有条件推荐，极低质量证据）。

实施建议：① 用药前通过药物敏感试验或联合药敏试验确认病原菌对磷霉素敏感或具有协同作用。② 高血钠，心、肾功能不全者应避免使用磷霉素。

推荐理由：① 磷霉素对 CRKP 有体外协同抗菌活性。② 观察性研究证据提示磷霉素联合治疗可能会减少 CRE 感染患者的病死率。证据体质量极低，提示临床获益的把握度低。③ 磷霉素的不良反应多为可逆性，安全性较好。权衡利弊后，GDG 认为磷霉素联合治疗很可能利大于弊。

>>>> CRGNB 感染治疗中，是否需要做抗菌药物的血药浓度监测？

推荐意见：CRGNB 感染患者在接受多黏菌素类、氨基糖苷类、碳青霉烯类等抗菌药物治疗时，建议在有条件的情况下尽可能进行 TDM（弱推荐，低质量证据）。

实施条件：抗菌药物 TDM 在 CRGNB 感染尤其是危重症感染的治疗中有重要的临床价值，建议有条件的医院在下列情况下应尽量开展抗菌药物 TDM：① 治疗窗窄的药物，包括多黏菌素和氨基糖苷类药物，剂量或血药浓度的小范围变动即可能导致严重的治疗失败和/或药物不良反应。② 器官功能改变如肾功能不全或亢进时，给药剂量难以调整的药物；③ 感染部位难以达到有效血药浓度，如中枢神经系统感染，重症感染如血流感染及脓毒症。

推荐理由：TDM 可以及时指导临床精准用药，GDG 成员推断实施 TDM 很可能利大于弊。有条件的单位，尽可能对治疗 CRGNB 感染的主要类别抗菌药物开展 TDM。

03

CRGNB 医院感染的预防

>>>> CRE 主动筛查是否有必要？血液肿瘤患者化疗、移植前，是否有必要接受 CRE 筛查？
推荐意见：对下列特定人群，推荐开展 CRE 携带的主动筛查（有条件推荐，低质量证据）：① 有 CRE 定植/感染病史的患者 ；② 曾与 CRE 定植/感染患者居住于同一病室的患者 ；③ 预估入住 ICU 大于 2 d 的患者；④ 进行化疗的血液肿瘤患者、在实体器官及骨髓/造血干细胞移植前、粒细胞缺乏伴发热的患者。

实施建议：依据各医疗机构的实际情况、特殊需求和可行性（如 CRE 检出率、检出人群和科室分布、筛查方式方法），决定需要开展主动筛查的特定人群。血小板较低或者有直肠/ 肛周病变（如脓肿、溃疡）的患者建议采集粪便进行筛查。可以使用选择性培养基进行筛查，在有条件的医疗机构也可使用碳青霉烯耐药基因检测。
>>>> 医院内 CRGNB 感染/携带者实施包含隔离在内的集束化管理措施，对 CRGNB 感染的预防是否有效？

推荐意见：对医院内 CRGNB 感染或定植者，推荐使用包含单间或集中隔离措施的集束管理方案（强推荐，低质量证据）。
实施建议：① 对 CRGNB 感染/定植者，优选单人单间隔离，宜有单独的卫生间。② 当需要隔离的人数多或隔离单人间不够时，优先对有大小便失禁、使用侵入性设备，或伤口持续有分泌物的患者进行单人单间隔离；将感染或定植同一 CRGNB 菌种的其他患者集中隔离。③ 推荐将护理人员实行分组护理，护理 CRGNB 感染或定植患者的护理人员不宜参与其他患者的护理。④ 对隔离患者，不留陪护人员。

>>>> 是否推荐开展肠道 CRE 去定植？

推荐意见：不支持或反对肠道 CRE 去定植（无推荐，低质量证据）。

实施建议：现有的证据尚不足以推荐或反对肠道 CRE 去定植，临床考虑肠道去定植时需做到一人一策，充分评估其可能的获益（发展为感染的可能性，如患者是否处于严重免疫缺陷或免疫低下状态）和损害（扰乱肠道菌群而带来附加损害等），目前尚缺乏肯定有效的去定植方案。

>>>> ICU 内，水槽的安装位置是否对 CRGNB 控制有影响？

推荐意见：建议在以下条件下从患者直接诊疗区域（如病房、执行侵袭性操作的房间）移除水槽：① 新建或改建的医院或病房；② 在资源允许的条件下，已经配置有水槽的 ICU，新生儿、血液、烧伤等 CRGNB 感染风险高的病房可以从患者直接诊疗区域移除水槽（有条件推荐，低质量证据）。

实施建议：① 用于洗手的水槽可设置于患者诊疗区域之外，如病室外的走廊、医务人员工作区等。② 对于已经配置有水槽的 CRGNB 感染高风险病房，如果无法从患者诊疗区域移除，则可考虑调整水槽的位置，使其应尽可能远离患者床头；若调整位置不可行，则可考虑在水槽侧面安置光滑、耐消毒液腐蚀和防潮材质的挡板，高度以水不易溅出挡板外为宜。③ 洗手池应确保手卫生专用，不得用于倾倒体液与排泄物、清洗器械设备等其他用途。
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排版：超超
题图：站酷海洛


参考文献曾玫, 夏君, 宗志勇, 等. 碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染的诊断、治疗及防控指南 [J]. 中国感染与化疗杂志,2024,24(02):135-151.