AACR Blog | 寻找肾癌治疗的新方案:剂量、手术与抗药性

作者：医世象


癌症治疗过程中存在着诸多问题，如：因耐药性导致治疗方案不再有效；或是由于副作用过大而难以继续治疗；亦或是存在与年龄有关的风险因素，使某些治疗方案（如手术）对部分患者不安全……

出现上述情况时该如何应对？这些问题并不局限于肾癌患者。近来对肾癌的各种治疗方案开展的研究可能有助于找到上述问题更好的答案和更有效的解决办法。
探寻阻力最小的路径

肾癌病例中大约90%属于肾细胞癌（RCC），过去20年间，美国食品和药物管理局（FDA）批准了几种肾细胞癌的治疗方案。然而，相当多的患者在治疗初期未表现出疗效，或对血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF TKI）或免疫检查点抑制剂（ICI）等标准疗法产生耐药性。



在发表于《Cancer Research》的一项研究中，研究人员试图确定更有可能有效规避现有方法局限性的疗法。他们根据特定标准选出了10种药物，并在6个异种移植模型中进行了测试（异种移植模型是将某种疾病患者的人体组织植入实验室小鼠体内制成的，本例中选取的疾病为RCC）。

选定的药物包括阿贝西利、β-羟基丁酸、司美替尼和氯沙坦（理由为该研究开展时这些药物正处于RCC临床试验阶段）；盐酸吖啶黄和birinapant（尽管二者未曾接受RCC相关测试，但在与另一种靶向药物联合使用时显示出更强的疗效）；panobinostat和sapanisertib（既往曾作为RCC的单一疗法接受测试，但未能显示出强烈的应答）；以及卡博替尼和舒尼替尼（已获批的RCC疗法，研究人员希望将其作为联合疗法进行测试）。

最终，研究人员发现，sapanisertib和cabozantinib的组合是最有效的选择。联合使用两种药物一个月后，六个模型中五个模型的小鼠平均相对肿瘤体积（RTV）与对照组小鼠相比显著减小。与单独使用sapanisertib或cabozantinib相比，联合用药组小鼠的平均RTV也更小。此外，研究人员还发现，对于利用一名服用其他TKI和ICI后癌症复发的患者的组织所构建的异种移植模型，上述联合疗法同样有效。基于这些结果，研究人员建议可在人体试验中进一步探索该药物组合。

此外还有众多研究也在探索克服RCC患者耐药性的不同方法。近日，FDA扩大了belzutifan的批准适应症范围，将接受抗PD-1/PD-L-1 ICI疗法和血管内皮生长因子抑制剂治疗后病情进展的晚期RCC患者也纳入其中。FDA还在最近授予了一种CAR-T细胞免疫疗法“快速通道资格”（Fast Track Designation）以加快其审批审查过程，该疗法针对HLA-G阳性的局部晚期或转移性透明细胞RCC，适用于对某类RCC治疗方案无应答或不耐受的患者。目前这一候选疗法正在进行I/IIa期试验（NCT05672459）。
联合用药应保留给药间隔

ipilimumab与纳武利尤单抗联合使用治疗中危或低危晚期RCC同样存在耐药性问题，约有20%的患者会产生耐药性，但研究人员目前关注的焦点是导致部分患者停止用药的另一类问题——治疗相关不良事件（TRAE）。不良事件（患者通常称之为副作用）按其严重程度分为1级（轻度）、2级（中度）、3级（重度）、4级（危及生命或致残）或5级（死亡）。在Checkmate 214试验（该联合疗法于2018年获批的依据）中，与RCC治疗药物舒尼替尼相比，该疗法的总生存率显著提高；然而，46%的患者出现了3级或4级TRAE，最终导致22%的患者中止治疗。

此后，在治疗非小细胞肺癌和转移性黑色素瘤的过程中，延长ipilimumab的给药间隔被发现可减少TRAE。因此研究人员尝试探究在晚期RCC中是否也是如此。在发表于《Journal of Clinical Oncology》上的一项研究中，他们将参与者随机分配到两种不同的治疗方案中，作为II期PRISM试验的一部分。

64名接受标准方案治疗的患者每三周接受一次3 mg/kg纳武利尤单抗+1 mg/kg ipilimumab给药治疗，同时每四周接受一次480 mg的纳武利尤单抗治疗。128名接受改良疗法的患者接受了相同剂量的联合疗法给药，但改为每12周一次。此外，改良疗法组患者在第一次和第二次联合用药之间每两周接受一次240 mg的纳武利尤单抗单药治疗，而在其余各次联合用药之间每四周接受一次480 mg的纳武利尤单抗单药治疗。

在接受治疗的第一年内，接受标准给药方案的患者中53%出现了3级或4级TRAE，39%的患者因此中断了治疗，而接受改良给药方案的患者中33%的患者出现了3级或4级TRAE，23%的患者中止治疗。尽管给药方案有所改变，但两组患者的中位总生存期和无进展生存期相似。

作者指出，该试验的结果以及之前对ipilimumab的研究表明，延长给药间隔可在不影响疗效的情况下降低毒性。
无法选择手术时

发表于《Translational Andrology and Urology》上的一项研究显示，肾癌发病率在2006年至2016年间持续增长，而又以70岁至79岁人群的发病率增长最高。由于70岁以上群体的治疗选择可能较少，该情况无疑将成为一个现实问题。举例而言，对于一些可能有基础疾病（如高血压或糖尿病）或导致透析的并发症的老年患者而言，手术方案将无法实施。正因如此，研究人员在2023年10月举行的美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会上提交了一份关于立体定向放射治疗（SBRT）应用的研究报告。

SBRT定向针对肿瘤部位进行高剂量放射治疗，从而将对周围器官的影响降至最低。作为FASTRACK II II期临床试验的一部分，研究人员在70名中位数年龄为77岁的患者中测试了SBRT的使用效果，这些患者均被确诊肾脏肿瘤，且无法接受手术或拒绝手术。根据肿瘤的大小，受试者接受了一次或三次SBRT治疗。

在中位随访42个月后，没有患者因癌症死亡，也没有患者的肿瘤进展超过研究开始时的水平。同时，总生存率在一年后为99%，三年后为82%。此外，16%的患者没有出现任何不良反应，10%的患者出现了3级不良反应（研究中记录的最高级别不良反应）。

研究人员表示，基于上述研究结果，未来可以设计一项随机试验，将SBRT的使用与手术进行比较，以确定SBRT是否能作为更多无法接受手术的肾肿瘤患者的治疗选择。
以上内容原文发布于AACR官方博客《Cancer Research Catalyst》, 中文内容仅做参考文章来源：癌症研究UPDATE推荐阅读：1. 2024 CSCO | 胃癌诊疗指南更新速览2. 肺结节=肺癌？不同类型肺结节的管理与诊治流程3. 2024 CSCO肺癌（NSCLC/SCLC）指南更新要点全归纳！4. 来自23万乳腺癌患者的随访研究，16种非癌症药物影响了患者的预后！5. 3大泛癌标志物：MSI-H/dMMR、TMB-H和NTRK | 6款广谱抗癌药6. 18 款 PD-1/PD-L1/CTLA-4 免疫抑制剂使用宝典7. “烫死”癌细胞，43℃刚刚好！8.Science重磅发现：维生素D通过改变肠道细菌，提高抗癌免疫力
——本期完——我们（医世象，微信ID：medhealife）致力于肿瘤领域的科研成果报道，以及科普知识的传播；关注于肿瘤预防、早筛早诊、治疗以及康复管理等肿瘤全生命周期管理
为医生、患者以及相关人员提供最新的实讯；

为医学惠民贡献一份力量。