纳入突破性治疗,双抗ADC迎来最新进展

作者：药渡


来源：药渡撰文：五月     编辑：哦呼

去年，百利天恒以潜在84亿美元总交易额将EGFR × HER3双抗ADC药物BL-B01D1的除中国大陆外全球权益授权出售给百时美施贵宝（BMS），打破中国创新药出海授权纪录。

该合作协议已于2024年2月8日正式生效，截至2024年3月7日，百利天恒已收到BMS就BL-B01D1开发与商业化许可协议支付的8亿美元首付款。

BL-B01D1的临床研发如火如荼进行，目前已进入临床3期，近期又被药品审评中心纳入突破性治疗品种名单，双抗ADC的研发热情高涨。

除此之外，临床和临床前还有很多在研的双抗ADC，如IBI3001、JSKN-003、PRO1286和YH012等。

01ADC结构及类型
ADC是近几年研究非常火热的一门领域，市场规模正在逐年扩大，2023年ADC的市场规模首次突破百亿美元。

ADC由抗体、连接链和细胞毒素三部分组成，通过高特异性抗体将细胞毒素靶向递送表达抗原的肿瘤细胞而降低毒副作用。

然而ADC药物在治疗进展中容易引起耐药，为了克服ADC耐药性等问题，很多药企开始从事双抗ADC（BsADC）的研发，双抗ADC由双特异性抗体（BsAb）通过连接链与细胞毒素偶联而得，融合了ADC和BsAb的优点（图1）[1]。

与传统ADC相比，BsADC独特的双表位/靶标结合模式不仅能够与实体瘤中共表达的抗原结合以增强选择性，而且显著改善了内化，有望改善与ADC相关的现有临床挑战，特别是与内化不良、脱靶毒性和耐药性等有关的问题。


图1. 双抗ADC结构
双抗ADC分为两大类，包括双表位（Dual-epitope）ADC和双靶点（Dual-target）ADC（图2）。
双表位ADC是指针对同一抗原上不同位点的双特异性ADC，可以改善受体聚集并导致靶点快速内化，双靶点ADC是指靶向两个不同的靶点设计的ADC，可以导致更好的溶酶体聚集和负载传递。


图2. 双抗ADC包括双表位和双靶点ADC
02临床在研的双抗ADC
目前尚无双抗ADC获批上市，但临床上有很多在研的双抗ADC，如百利天恒的BL-B01D1、信达生物的IBI3001以及康宁杰瑞的JSKN003等（表1）。

表1. 部分在研的双抗ADC



1. 百利天恒：BL-B01D1和BL-B16D1BL-B01D1是由百利天恒研发的全球首个靶向EGFR和HER3的双抗ADC（图3），药物/抗体比率（DAR）为8，先后于2021年10月和2023年7月获得NMPA和FDA临床试验申请许可。


图3. BL-B01D1的结构
2023年ASCO会议上，BL-B01D1治疗局部晚期或转移性实体瘤的首次人体1期研究结果被报道：139例不同类型实体瘤患者中总体的客观缓解率（ORR）为45.3%，中位无进展生存时间（PFS）尚未达到。
2023年12月11日，百利天恒全资子公司SystImmune,Inc.与百时美施贵宝（BMS）就BL-B01D1项目达成总额高达84亿美元的独家许可与合作协议，根据协议，双方将合作推动BL-B01D1在美国的开发和商业化。
2024年4月，BL-B01D1用于治疗局部晚期或转移性鼻咽癌末线患者已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单。
2024年5月6日，百利天恒发布公告称“BL-B01D1+PD-1单抗±化疗”治疗多种晚期实体瘤获得7个II期临床试验批准通知书，BL-B01D1在海外的剂量确证临床研究正在进行患者入组。
除此之外，百利天恒近期发布公告称公司自主研发的双抗ADC BL-B16D1于近日收到国家药品监督管理局（NMPA）正式批准签发的《药物临床试验批准通知书》。
BL-B16D1是公司自主研发的偶联了新一代毒素的双抗ADC药物，其适应症为晚期实体瘤。

2. 信达生物：IBI3001IBI3001是由信达生物研发的一款潜在全球首创针对B7-H3和EGFR的双特异性ADC，采用经临床验证的SYNtecanE®定点偶联平台偶联而得，目前处于临床1/2期，用于治疗局部晚期恶性实体瘤。
IBI3001具有多重抗肿瘤的机制：（1）增强的EGFR信号阻断；（2）EGFR与B7-H3介导的药物内吞与细胞杀伤；（3）强效的ADC旁观效应。经过优化的B7-H3臂不但加强了EGFR信号阻断的效果，同时也降低了EGFR靶点的毒性（图4）。


图4. IBI3001的AACR摘要
IBI3001在多种实体瘤（包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌和胃癌）的所有B7-H3低EGFR低、B7-H3高EGFR低、B7-H3低EGFR高和 B7-H3高EGFR高癌细胞中显示出有效的体外细胞毒性。

3. 康宁杰瑞：JSKN003JSKN003是由康宁杰瑞自主研发的HER2双表位ADC药物，通过人源化双特异性抗体聚糖上的二苯并环辛炔四肽接头与拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）偶联而得（图5）[4]。


图5. JSKN003的分子结构
目前JSKN003正在澳大利亚和中国开展多项临床研究，针对HER2低表达乳腺癌适应症已在国内进入3期临床阶段（图6）。


图6. JSKN003已进入临床3期
今年AACR会议上，Claire等人报道了JSKN003-101的剂量递增结果，这是一项首次人体1期研究，旨在评估JSKN003在晚期/转移性实体瘤患者中的疗效和安全性。
截至2024年3月15日，在剂量递增部分有32例患者入组并接受了JSKN003，62.5%的患者既往接受过≥3线全身治疗。
所有患者都经历过治疗中出现的不良事件。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为27例（84.4%），4例（12.5%）发生3级TRAE，即4.2mg/kg中有1例（贫血、腹泻），7.3mg/kg中1例（疲劳），8.4mg/kg中2例（腹泻、疲劳）（图7）。


图7. JSKN003的安全性
所有患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为56.3%（95%CI：37.7%、73.6%）和90.6%（95%CI：75.0%、98.0%）。IHC 1+、2+和3+的ORR分别为66.7%（6/9）、37.5%（6/16）和85.7%（6/7）。在HER2+乳腺癌和HER2-low乳腺癌患者中，ORR分别为100%（5/5）和50.0%（5/10）（图8）。


图8. JSKN003的疗效

4.普方生物：PRO1286PRO1286是由普方生物基于其专有技术平台，将对EGFR和cMET具有亲和力的单价双特异性人源化IgG1和基于拓扑异构酶1抑制剂的专有接头药物sesutecan偶联而得EGFR和cMET双抗ADC。

2024年4月3日，丹麦哥本哈根和美国纳斯达克两地上市的Genmab A/S以18亿美元全现金收购普方生物，该交易预计将于2024年上半年完成。
今年的AACR会议上，Xiao等人报道PRO1286在临床前模型中显示出广泛的抗肿瘤活性和良好的耐受性[5]。
PRO1286小鼠异种移植模型中产生了显著的剂量依赖性抗肿瘤活性，甚至在用单剂量（2 mg/kg）PRO1286治疗后，在几种异种移植模型中观察到持续的肿瘤生长抑制或完全缓解。
在对食蟹猴的探索性毒性研究中，PRO1286在30 mg/kg时耐受性良好，主要毒性是有效载荷驱动并驻留在骨髓中。
PRO1286表现出稳定的PK特征，在大鼠中与双抗相似，在猴子中表现出良好的PK特征。

5.百奥赛图：BCG016、BCG017和BCG019百奥赛图是一家致力于合作开发包含单克隆抗体、双特异性抗体、ADC、双抗ADC药物的一家公司，其有多款临床前双抗ADC产品，包括YH012、YH013、BCG011、BCG012和BCG013等（图9）。


图9. 百奥赛图部分临床前双抗ADC产品
YH012是一款靶向HER2 × TROP2的双抗ADC药物，偶联药物为vcMMAE，DAR值为4，具有成为同类首创（first-in-class）产品的潜力。目前处于CMC阶段。
2024年1月8日，百奥赛图与Radiance Biopharma Inc.达成一项独家选择与授权协议，该协议使得Radiance有权选择获得一款百奥赛图同类首创全人HER2/TROP2双抗ADC药物YH012的授权，用于针对任何人类疾病的治疗性产品在全球范围内的开发、生产和商业化。
今年的AACR会议上，百奥赛图带来了多款临床前双抗ADC的进展，包括靶向5T4 × MUC1的双抗ADC药物BCG016、PTK7 × EGFR双抗ADC药物BCG017和EGFR × HER3双抗ADC药物BCG019，它们在临床前都显示良好的抗肿瘤活性。
03小结双抗ADC因融合了ADC和双抗的优点，有望克服ADC引起耐药等问题而备受关注，百利天恒的BL-B01D1成功出海点燃双抗ADC研发热情。
近期BL-B01D1的临床2/3期实验陆续开展并被药品审评中心纳入突破性治疗品种名单。
其它双抗ADC也相继带来好消息，在多种肿瘤中显示良好的疗效，有望给患者带来更多的选择。参考文献1. Yilin Gu, Zhijia Wang, Yuxi Wang, Bispecific antibody drug conjugates: Making 1+1>2, Acta Pharmaceutica Sinica B2. Abstract LB055: IBI3001: A potentially first-in-class site-specifically conjugated B7-H3/EGFR bispecific ADC for multiple solid tumors3. 百利天恒：百利天恒与百时美施贵宝就BL-B01D1开发与商业化许可协议的首付款8亿美元完成4. https://www.alphamabonc.com/uploads/images/171296991857304.pdf5. Abstract 6580: A Novel EGFR x cMET bispecific ADC PRO1286 demonstrated broad antitumor activity and promising tolerability in preclinical models
*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！
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