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作者：奇点肿瘤探秘
*仅供医学专业人士阅读参考
树突状细胞作为免疫系统的哨兵，具有率先识别和处理入侵者的能力，它们不仅可以启动和调节身体的免疫反应，还能激活其他免疫细胞，形成一道防线。特别是在对抗肿瘤的过程中，树突状细胞能捕获并呈递肿瘤特异性抗原，进而激活杀伤性T细胞，发挥抗癌作用。
近日发表在《科学·免疫学》期刊上的最新研究揭示[1]，树突状细胞会被肿瘤微环境中大量产生的乳酸劫持，反而帮助肿瘤完成逃跑计划。
美国杜克大学的Brent A. Hanks等人发现，乳酸能够促使树突状细胞为免疫耐受的表型，成为调节性成熟树突状细胞（mregDCs）。mregDCs的存在显著抑制了T细胞介导的抗肿瘤反应，从而帮助肿瘤逃避免疫监视。阻断关键信号通路的活性，能够成功让树突状细胞状态回来，减缓小鼠肿瘤进展。
论文首页截图
经典树突状细胞（cDCs）主要分为两个类型，一类是擅长激活杀伤性CD8+T细胞的cDC1s，另一类是更专注于激活各种CD4+T细胞反应的cDC2s。在肿瘤微环境中，这些本应攻击肿瘤的树突状细胞却往往表现出耐受性表型，功能失调、无法激活T细胞，其机制尚待完善。
Brent A. Hanks等人使用scRNA-seq技术，分析自发性黑色素瘤小鼠的树突状细胞的基因表达谱时发现， 除了两种主要的经典亚型cDC1s和cDC2s，在肿瘤引流淋巴结（TDLN）还富集有第三类树突状细胞亚型，即调节性成熟树突状细胞（mregDCs）。
肿瘤引流淋巴结是通常位于肿瘤附近，是肿瘤细胞和免疫细胞相互作用的重要场所，树突状细胞在这里唤醒T细胞。之前的研究表明[2]，cDC1s和cDC2s都能够转变为mregDCs，但有关mregDCs的谜团还是很多。
在这项研究中，研究者们对这些mregDCs进行表征，结果显示mregDCs表达高水平的免疫抑制基因（Cd274、Ido1、Ili41和Socs2等）和成熟标志物（Cd40、Cd80、Cd83和Cd86），暗示它们可能与经典树突状细胞相对立——起到免疫耐受的作用。
发现mregDCs的存在并鉴定其基因表达特征
进一步研究，将CD63鉴定为富集于肿瘤引流淋巴结的mregDCs的特异性表面标记，以区分于其它树突状细胞亚群，并验证表明相比于cDC1s，cDC2s更容易分化为CD63+mregDC。
此外，研究者们揭示了mregDCs的代谢特征。他们发现，mregDCs表现出增强的脂质代谢活性，细胞中由胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）驱动的甲羟戊酸途径（MVA）上调，Hmgcr、Ldlr等胆固醇稳态调节相关基因表达上调。
正是异常活跃的脂质代谢，导致mregDCs反而为肿瘤摇旗呐喊，介导免疫抑制和肿瘤免疫逃逸。
研究结果显示，mregDCs一方面能够促使同样发挥免疫负调控作用的调节性T细胞（Tregs）发育，另一方面还会阻挡其它树突状细胞行使抗肿瘤免疫的职责、抑制抗原呈递。脂质代谢，特别是脂肪酸的氧化（FAO），在mregDCs的成熟和维持其免疫抑制状态中发挥作用。
使用SREBP抑制剂（Fatostatin）可以降低mregDCs的免疫抑制能力、恢复T细胞的抗肿瘤活性。在黑素色瘤小鼠模型实验中，SREBP抑制剂或PD-1抑制剂单药治疗效果有限，两者联合治疗时对肿瘤生长抑制作用增强，使肿瘤引流淋巴结中的cDC1s数量增加、mregDCs数量减少，并减少肿瘤浸润Treg细胞分化、增加CD8+T细胞增殖，以促进抗肿瘤的免疫微环境。
SREBP抑制剂能够挽救mregDCs介导的免疫抑制
那么，究竟是什么原因导致与肿瘤对抗的树突状细胞误入歧途，使其转变为免疫抑制性的mregDCs？
由于异常的代谢活动，肿瘤往往积累大量的乳酸。研究者们发现，肿瘤产生的乳酸会迷晕肿瘤微环境中的树突状细胞，诱导其SREBP2激活，从而推动向免疫耐受性CD63+mregDCs的发展。
与小鼠实验结果相符，研究者们在黑色素瘤患者的前哨淋巴结也找到了CD63+mregDCs的存在，其胆固醇代谢基因富集表达。另外，此前有研究提示黑色素瘤患者中SLC16A1（一种乳酸运输蛋白）的表达与生存率呈负相关[3]，而此次分析TCGA结果显示，SLC16A1与SREBP2-MVA信号轴的活化有关，这暗示对于我们人类而言，肿瘤产生的乳酸可能同样在暗中促使树突状细胞的SREBP2激活，促进肿瘤进展。
患者的前哨淋巴结里存在mregDCs
综上所述，该研究加深了我们对于mregDCs的认知，并指出，树突状细胞的这种免疫耐受状态的形成，深受肿瘤微环境中的乳酸积累所影响。理解这些机制，对于开发能够打破肿瘤免疫耐受并增强免疫疗效的新疗法至关重要。
参考文献：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adi4191
[2]S. L. Nutt, M. Chopin, Transcriptional networks driving dendritic cell differentiation and function. Immunity 52, 942–956 (2020).
[3]A. Tasdogan, B. Faubert, V. Ramesh, J. M. Ubellacker, B. Shen, A. Solmonson, M. M. Murphy, Z. Gu, W. Gu, M. Martin, S. Y. Kasitinon, T. Vandergriff, T. P. Mathews, Z. Zhao, D. Schadendorf, R. J. DeBerardinis, S. J. Morrison, Metabolic heterogeneity confers differences in melanoma metastatic potential. Nature 577, 115–120 (2020).
本文作者丨张艾迪 |
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