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作者：NEJM医学前沿
2024年4月27日，由中国人体健康促进会主办、《NEJM医学前沿》支持的今日生殖生理研讨会在西安隆重召开。此次盛会汇聚了本领域众多顶尖专家学者，从生殖生理学的角度共同交流和探讨辅助生殖领域的最新科研动态和临床实践中的难题。
会议伊始，大会主席、北京协和医院邓成艳教授发表了开场致辞。她指出，自1978年以来，全球已有超过1200万婴儿通过辅助生殖技术（ART）诞生。如今，ART的发展重心已逐渐从单纯追求高妊娠率和活产率，转向追求更安全、更高效的治疗方案。本次研讨会将紧密围绕生殖生理学展开深入研讨，旨在从细微之处着手，优化控制性卵巢刺激（COS）方案，进而提升治疗的安全性和有效性，确保患者获得良好的妊娠结局和高质量的胚胎，实现更好的治疗效果。
温故知新：卵子发育过程研究进展
广东省第二人民医院孙青原教授在报告中深入剖析了卵子的发育过程以及卵子质量如何影响胚胎的发育和后代健康。他强调，原始卵泡库的大小是决定女性生育寿命的关键因素。尽管早期研究提出了卵巢中存在卵子再生的观点，但目前普遍认为在生理条件下卵巢不具备卵子再生能力。而卵巢储备的维持涉及复杂的生物学过程，如卵母细胞中特异的线粒体代谢方式。此外，卵子发生及质量会受多种因素的影响，包括年龄增加（细胞质功能下降、纺锤体组装异常、染色体分离错误）、生活习惯（吸烟、体重过轻或过度肥胖）、环境（有毒、有害物质及辐射等）和心理（应激、焦虑、精神刺激等）等。
孙教授还详细介绍了卵泡发育过程中对促性腺激素的依赖性，以及影响卵母细胞成熟的多重因素。他指出，卵泡发育主要依赖卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），并在卵泡优势化和排卵过程中发挥重要的调控作用。卵母细胞成熟涉及细胞核成熟、细胞质成熟和表观修饰成熟。纺锤体组装、染色体分离、SAC功能、线粒体功能、DNA甲基化等多种因素均会影响卵母细胞成熟。值得注意的是，在大龄女性中，人卵母细胞缺乏动力蛋白KIFC1导致纺锤体不稳定、卵子染色体粘合力下降等，可能造成卵子非整倍体，进而影响生育力。此外，卵母细胞表观遗传信息不仅影响胚胎的发育，还能影响后代的健康。研究发现，肥胖小鼠卵母细胞Stella表达下降会引起胚胎发育缺陷，减肥则会改变卵母细胞表观修饰，改善后代代谢相关基因表达和健康；多囊卵巢综合征（PCOS）、妊娠期营养不良也会通过影响卵母细胞DNA甲基化造成后代健康问题。
COS中不同人群卵巢刺激要点及生殖内分泌依据
精彩的专题报告之后，会议进入了热烈的讨论环节。第一个讨论环节由邓成艳教授和西北妇女儿童医院师娟子教授共同主持，内蒙古医科大学附属医院陈秀娟教授、郑州大学第一附属医院郭艺红教授、海南医学院第一附属医院黄元华教授、重庆医科大学附属妇女儿童医院叶虹教授围绕“COS中合适的获卵数”“如何尽可能实现鲜胚移植”等话题，深入探讨了COS中不同人群卵巢刺激要点及生殖内分泌依据。经过激烈的讨论，大家一致认为：
关于获卵数，希望既不要卵巢过度刺激又能多获卵，形成更多胚胎，增加累积妊娠率，同时也给二胎三胎增加了机会。所以获卵数和安全之间的平衡很重要。但具体目标的制定还需结合患者的移植策略（如鲜胚移植或全胚冷冻）进行个性化调整。比如计划鲜胚移植目标获卵数应在10~15个。
在辅助生殖治疗中，为了在卵巢刺激起始募集合适的卵泡数，需要根据患者的年龄、体重，卵巢储备等选择合适的启动剂量，并在治疗过程中根据卵泡发育速度的反应进行适时调整。对于年轻或高反应人群，建议使用较低的启动剂量。对于高龄（≥35岁）或卵巢储备低下（DOR）的人群，则应选择能达到阈值或略高于阈值的启动剂量，以确保有限的卵泡能够充分生长，同时避免使用过大剂量而带来不良反应。
鲜胚移植还是全胚冷冻的决策应综合考虑移植安全性、子宫内膜容受性以及相关技术因素。影响鲜胚移植的因素主要是获卵和安全性与子宫内膜同步性的平衡问题。COS中晚期孕酮水平过高可能会影响子宫内膜同步,这可能和COS中过大剂量的外源FSH相关，根据两细胞两性腺激素理论，较高剂量的外源性FSH刺激3β-HSD表达，作用于孕烯醇酮向孕酮转化，造成过多孕酮入血。因此需要精细化调节FSH给药剂量来防止晚期孕酮升高带来的内膜不同步风险。值得注意的是，不同于生理状态，在COS过程中，多个卵泡同时生长可能带来孕酮水平上升，有研究显示孕酮水平在一定范围内的升高可能与胚胎质量正相关。
全面覆盖：分子层面看不同Gn与受体结合的不同生理效应
华中科技大学同济医学院附属协和医院高颖教授和空军军医大学唐都医院王晓红教授共同主持了第二个讨论环节，新疆医科大学第一附属医院腊晓琳教授、兰州大学第一附属医院马晓玲教授、南方医科大学南方医院全松教授和山东大学附属生殖医院颜军昊教授就“分子机制角度促黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR）和LH及人绒毛膜促性腺激素（HCG）结合特点有何不同？”“COS中LH和HCG在卵泡发育中有什么区别？对卵子质量是否有不同影响？”等话题展开了热烈的讨论。经过深入讨论，各位专家达成如下共识：
虽然LH和HCG结合同一受体（LHCGR），但两者的结构和生理效应存在差异。LH由垂体产生，卵泡期LH与FSH共同作用，促进卵泡成熟，引发排卵。而HCG由胎盘产生，对维持妊娠至关重要。在结构上，LH和HCG的β亚基氨基酸序列、糖基化位点等不同，导致两者在解离速率、半衰期等方面存在差异，生理效应也有所不同。与LH相比，HCG的解离速率低，半衰期较长，可能产生药物蓄积。而且，LH和HCG对细胞内信号通路的激活具有明显影响，导致不同的细胞反应。LH通过AKT、ERK1/2信号通路抑制颗粒细胞凋亡并促进细胞增殖，而HCG通过cAMP信号通路促进颗粒细胞凋亡和孕酮生成。需强调的是，孕酮过高可能会影响子宫内膜容受性，在促排卵过程中，要防止孕酮过高，以避免对新鲜胚胎移植产生影响。
受体基因多态性对卵子的成熟和发育可能具有显著影响。在临床研究中，已观察到LH和HCG共享的LHCGR受体的基因缺陷可能导致受体功能缺失，从而阻碍卵子的正常成熟过程。
鉴于体外受精（IVF）的妊娠成功率已超越自然妊娠，当前的IVF应致力于实现更精准的诊疗方法，在FSH和LH缺乏人群中，重组FSH（rFSH）联合重组LH（rLH）可实现精准的COS；相比较而言，人们认为传统的hMG中FSH和LH的比例为1:1，但其中LH活性主要源于HCG。为了增强LH的效果，需额外增加HCG，而这可能导致杂质增多及过敏反应的风险，对hMG的生产工艺提出了极高的要求。使用重组FSH和重组LH以实现更精准治疗的效果，已成为临床上的一个重要议题。目前已有研究证明在严重FSH和LH缺乏亚组人群中，如在卵巢储备不足患者中，rFSH+rLH 2:1对比hMG，在临床妊娠率，成熟卵母细胞比例和受精率等方面更优；在高龄人群中添加rLH在临床妊娠率方面优于hMG; 在卵巢慢反应人群中添加rLH在累积活产率方面优于添加hMG。未来应开展临床研究进一步探索不同人群的最佳治疗策略。
NEJM视角看生殖领域临床研究热点
《NEJM医学前沿》编辑王会元博士讨论了在高影响力期刊上发表文章的标准，强调了研究的重要性和创新性。他根据ClinicalTrials.com网站的数据梳理了当前生殖领域的临床研究热点：开发能够预测患者ART结局的筛查方法和生物标志物；利用人工智能在技术提高胚胎选择的一致性和准确性，进而提升妊娠率和活产率；关注年轻肿瘤患者等特殊群体在接受ART后的生殖结局，并探索通过社会行为学等干预措施来改善其生殖结局；研发自我监测的妊娠诊断技术，如家用超声设备，以提高诊断的便捷性和准确性；研究微生物群以及环境和心理因素对生殖能力的影响，并探索其中的因果关系；以及开发多囊卵巢综合征和癌症患者生育力保存的新策略。
王会元博士特别强调，目前众多临床试验设计已纳入了“以患者为中心”、“精准治疗”等理念。例如，辅助生殖临床研究以“累积活产率”等为终点以及COS中的“以终为始”等策略均很好地体现了“以患者为中心”的理念，值得在未来的研究中进一步推广。而针对不同卵巢反应人群采用重组LH的精准COS则体现了精准治疗的理念。
最后，大会主席邓成艳教授进行了简短的会议总结。她指出，本次会议内容充实，为大家带来了丰富的收获。尽管近年来辅助生殖领域取得了显著的进步和发展，但依旧存在诸多尚未解决且值得深入探讨和研究的问题。正如每一片树叶都独一无二，生殖医学中每个案例都有其独特性，这为我们追求生殖医学的“精准医疗”目标带来了巨大挑战。然而，这些挑战正是推动我们持续探索、不断进步的动力。
参考文献
1. Kalakota NR, George LC, Morelli SS, Douglas NC, Babwah AV. Towards an improved understanding of the effects of elevated progesterone levels on human endometrial receptivity and oocyte/embryo quality during assisted eeproductive technologies. Cells 2022;11:1405.
2. Carone D, Caropreso C, Vitti A, Chiappetta R. Efficacy of different gonadotropin combinations to support ovulation induction in WHO type I anovulation infertility: clinical evidences of human recombinant FSH/human recombinant LH in a 2:1 ratio and highly purified human menopausal gonadotropin stimulation protocols. J Endocrinol Invest 2012;35:996-1002.
3. Mignini Renzini M, Brigante C, Coticchio G, et al. Retrospective analysis of treatments with recombinant FSH and recombinant LH versus human menopausal gonadotropin in women with reduced ovarian reserve. J Assist Reprod Genet 2017;34:1645-51.
4. Moro F, Scarinci E, Palla C, et al. Highly purified hMG versus recombinant FSH plus recombinant LH in intrauterine insemination cycles in women ≥35 years: a RCT. Hum Reprod 2015;30:179-85.
5. 王琳, 王菁, 高彦, 等. 添加不同LH活性药物对卵巢慢反应患者妊娠结局的影响：一项回顾性队列研究. 中华生殖与避孕杂志 2023;43:769-76.
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