《细胞·代谢》:中山大学肿瘤防治中心团队揭示导致胰腺癌免疫抑制...

作者：奇点肿瘤探秘
*仅供医学专业人士阅读参考





大伙听过“老千层饼了”这个梗吗？虽说那种“你在第一层，我在第五层”的情况，现实里面真不怎么多见，但奇点糕觉得这话拿来形容狡诈凶险的癌细胞就太合适了，比如光是导致肿瘤微环境免疫抑制的机制，这些年来科学家们找到了一层又一层，但看起来还有好多层。

近日，中山大学肿瘤防治中心郑健、王力勤、林东昕领衔的研究团队在《细胞·代谢》上发表的最新研究成果[1]，又揭开了胰腺癌的新一层免疫抑制机制：调节生物蝶呤代谢的关键酶——醌二氢喋呤还原酶（QDPR）缺陷，会导致其代谢物二氢生物蝶呤（BH2）积累，进而重塑肿瘤免疫微环境，介导胰腺癌的免疫抑制和免疫检查点抑制剂（ICB）治疗耐药。

QDPR缺陷导致的BH2积累，会使四氢生物蝶呤（BH4）与BH2比例改变，进而使胰腺癌细胞内的活性氧（ROS）生成增加，导致H3K27me3在趋化因子CXCL1基因启动子处的分布减少，进而使CXCL1将髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）募集到胰腺癌微环境中，因此QDPR表达水平可作为胰腺癌免疫治疗标志物，补充BH4则可逆转QDPR缺陷导致的免疫抑制。



论文核心内容总结

对胰腺癌有所了解的读者们都清楚，胰腺癌微环境的免疫抑制性强得离谱，而且调控机制真就像千层饼一样有着一层又一层，比如奇点糕们上个月提过的半乳糖凝集素-3，以及更早前说到的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）/成纤维细胞（CAFs）促癌等等。

本次中山大学肿瘤防治中心研究团队入手的角度则是胰腺癌微环境中的代谢重编程，目标直指生物蝶呤代谢和BH4：2018年《自然》发表的一项研究就初步揭示，BH4是调控T细胞生物学活性的关键代谢物，对抗肿瘤免疫可能有重要影响[2]，而在生物蝶呤代谢通路中，QDPR主要负责催化醌类二氢生物蝶呤（qBH2）转化为BH4，它肯定也脱不了干系。

研究团队首先分析了癌症基因组图谱计划（TCGA）数据库的胰腺癌患者资料，证实含QDPR基因在内的6个生物蝶呤代谢相关基因低表达，与胰腺癌患者生存预后不良显著相关，并在小鼠模型上进一步证实，胰腺癌生长仅在敲除QDPR表达时会明显加快；分析胰腺癌患者的肿瘤和正常组织样本则能发现，近90%患者肿瘤中QDPR表达显著低于周围正常组织。



胰腺癌中存在显著的QDPR低表达，且与患者不良预后相关

接下来，研究者们构建了胰腺特异性QDPR敲低小鼠模型，发现QDPR缺陷会导致胰腺上皮内瘤变（PanIN）增多、MDSCs（特征为CD11b+Gr-1+）数量显著增加，且CD8+T细胞数量显著减少，明确了QDPR缺陷介导免疫抑制并促癌的作用，而QDPR过表达则有明显的抑癌效应，且单纯改变QDPR水平不影响胰腺癌细胞本身的增殖速率，说明关键还在于免疫。

在QDPR缺陷型小鼠的胰腺癌微环境中，抗癌主力T细胞、NK细胞占免疫细胞总数的比例都明显下降，其中CD8+T细胞的占比直接腰斩（31.9% vs. 68.1%，对比Qdpr正常表达的对照组），且CD8+T细胞的激活状态和免疫记忆功能都明显下滑；而本就在胰腺癌微环境中较多见的MDSCs占比则进一步增加，增多的主要是粒细胞样MDSCs（G-MDSCs）。

很显然，这些增多的MDSCs就是导致免疫抑制和ICB治疗耐药的关键黑手，验证性实验也能确认这一点。而通过分析QDPR缺陷的胰腺癌细胞基因表达改变，研究者们很快找到了相关的分子机制：QDPR缺陷使胰腺癌细胞分泌的趋化因子CXCL1水平大幅上升，CXCL1再与MDSCs表面的相应受体CXCR2结合，就会将MDSCs大量募集到胰腺癌微环境中。



QDPR缺陷通过CXCL1-CXCR2信号轴募集MDSCs导致免疫抑制

到这个时候，奇点糕在开头提到的生物蝶呤代谢和BH4、BH2终于要登场了，它们就是QDPR缺陷导致胰腺癌细胞分泌CXCL1增多的中间环节。具体来说，QDPR缺陷会使qBH2和BH2在细胞内积聚，但不转化为更多的BH4，于是BH4/BH2比例就较正常状况时下降，然后BH2会与BH4竞争性结合一氧化氮合酶（NOS），导致NOS脱偶联，生成更多的ROS；而增多的ROS则会通过表观遗传调控，即减少H3K27me3在CXCL1基因启动子处的分布，使胰腺癌细胞的CXCL1表达水平上调，去募集MDSCs进入肿瘤并介导免疫抑制。

要逆转上述的胰腺癌免疫抑制作用，就可以针对各个关键环节，研究者们验证的手段是外源性补充BH4，使BH4/BH2比例重回正常状态，后续的一系列影响就都不会产生了，而且补充BH4确实能破解敲除QDPR导致的ICB耐药，希望这一招在未来的临床探索中也好使~



外源性补充BH4可逆转QDPR缺陷导致的免疫抑制和ICB耐药

参考文献：

[1]Liu J, He X, Deng S, et al. QDPR deficiency drives immune suppression in pancreatic cancer[J]. Cell Metabolism, 2024.

[2]Cronin S J F, Seehus C, Weidinger A, et al. The metabolite BH4 controls T cell proliferation in autoimmunity and cancer[J]. Nature, 2018, 563(7732): 564-568.



本文作者丨谭硕