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吴一龙和周清教授发表在《新英格兰医学杂志》同期对FLAURA2研究的述评/社论。
这种形式的临床试验述评/社论并不只是被动地根据数据进行述评/评论，而是同时相当于做了个真实世界的调研，基于病人为中心，提供了能够拿到的证据，强调以患者为中心，从另外一个视角进行评论，掌握了评论的主动性。
以下翻译的文章来自《NEJM医学前沿》在此发布该篇社论的中文翻译（首次！NEJM发表中国大陆作者社论：EGFR突变肺癌联合疗法）。 Wu YL, Zhou Q. Combination Therapy for EGFR-Mutated Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):2005-2007. doi: 10.1056/NEJMe2311559. Epub 2023 Nov 8. PMID: 37937797.
EGFR突变肺癌的联合疗法 吴一龙，周清广东省人民医院广东省肺癌研究所
靶向治疗改善了表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。为EGFR突变NSCLC确立精准治疗的开创性试验是“易瑞沙泛亚洲研究”（IPASS，Iressa Pan-Asia Study），后续第二项试验AURA3则表明耐药突变可以检测出并可使用奥希替尼进行靶向治疗。而FLAURA是将奥希替尼推进到一线治疗的第三项重要试验，其证明奥希替尼可延迟耐药发生，改善临床结局：接受奥希替尼治疗患者的无进展生存期为18.9个月，总生存期为38.6个月。奥希替尼已成为携带EGFR敏感突变晚期NSCLC标准治疗。EGFR的故事实际上就是寻找靶点和克服耐药的历史。然而EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药不可逆，因此许多试验试图探索通过联合治疗策略延长生存期。
Planchard、Jänne及其同事今日在《新英格兰医学杂志》发表了FLAURA2试验结果，这是一项比较奥希替尼单药治疗与奥希替尼联合化疗的随机试验。患者无进展生存期延长，从单药治疗组的16.7个月延长至联合治疗组的25.5个月（疾病进展或死亡的风险比，0.62；95%置信区间[CI]，0.49~0.79）。24个月时，联合治疗组无进展生存率为57%，单药治疗组为41%。联合治疗组客观缓解率为83%，单药治疗组为76%。这些结果确实令人瞩目——无进展生存期延长9个月同时具有临床意义和统计学意义。基于这些结果，奥希替尼联合化疗无疑将成为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗选择。但仍有一些疑问需要解答。
奥希替尼联合化疗是否利大于弊？试验中患者无进展生存期大幅延长，且各预设亚组获益一致。尤其是无进展生存期延长似乎在基线脑转移患者中最为明显，联合治疗组中位无进展生存期为24.9个月，而单药治疗组为13.8个月（疾病进展或死亡的风险比，0.47；95% CI，0.33~0.66）。但联合治疗风险也显而易见。联合治疗组≥3级治疗相关不良事件发生率是单药治疗组的近五倍（54% vs. 11%），两组严重不良事件发生率分别为19%和5%。此外，治疗也是一大负担，患者需每3周接受一次静脉注射，持续2年。联合治疗相对于单药治疗的无进展生存期延长是有代价的，即毒性反应发生率增加，患者在治疗中面临诸多不便。
FLAURA2试验结果是否意味着总生存期将延长？由于随访时间不足两年，因此最终总生存期数据仍不确定。如果奥希替尼联合化疗可延长总生存期，FLAURA2策略将被视为EGFR突变晚期NSCLC标准一线治疗。如果总生存期并未延长，联合治疗组患者可能比单药治疗组患者更早出现化疗相关副作用，且持续更长时间，这就向我们提出了各种治疗方案合理排序问题。
图1. 根据循证医学原则评估FLAURA2结果
在一项包含363名肺癌患者及其家属和584名医师的调查中，参与者被问及他们更倾向于选择联合治疗还是单药治疗（图A）。与未接受过化疗的患者相比，接受过化疗的患者有更高比例选择了单药治疗（图B）。图C显示根据循证医学原则对FLAURA2试验结果所做的评估。
奥希替尼联合化疗是否优于其他联合治疗方案？许多研究探索了应用第一代EGFR-TKI的联合治疗策略。EGFR-TKI联合化疗或血管生成抑制剂可延长患者无进展生存期，但总生存期数据并不一致。MET扩增是发生奥希替尼耐药的重要也是主要机制。FLAURA2试验中的联合疗法将面临包含MET抑制剂的新型联合疗法的巨大挑战，如EGFR-TKI联合抗体药物偶联物、双特异性抗体和MET小分子抑制剂。第三代TKI lazertinib联合双特异性抗体amivantamab的MARIPOSA试验已取得阳性成果，将两种口服药奥希替尼和savolitinib（MET抑制剂）联合用于MET过表达患者的SANOVO试验（在ClinicalTrials.gov注册号为NCT05009836）正在进行中。
最后一个问题，也是经常被忽视的一个问题是，患者对奥希替尼联合化疗的看法如何。中国胸部肿瘤研究协作组（Thoracic Oncology Group）曾在中国进行一项调查，调查对象包括363名肺癌患者及其家属和584名医师。共有73%的患者选择单药治疗，尽管他们被告知联合治疗可将复发时间延迟9个月。在接受过靶向治疗的患者中，75%选择单药治疗，而在接受过化疗的患者中，这一比例上升至79%（图1）。造成这些差异的原因包括对化疗的恐惧，以及患者需要到医院接受化疗，这给他们带来诸多不便。
关于联合治疗的确仍有许多疑问有待解答，但证明无进展生存期延长的FLAURA2试验向前迈进了一大步。这一联合治疗方案尚未被视为标准治疗，但将成为一种治疗选择，尤其是对于EGFR突变肺癌的脑转移。理想的情况是为EGFR突变NSCLC患者找到疗效更好、毒性更小且方便用药的联合治疗方案。 | 
