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CD:万能辅助来了!协同增效多种靶向药物,SHP2抑制剂有望成为抗...

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不求最好 发表于 2023-6-15 04:16:54 | 显示全部楼层 |阅读模式
作者:奇点肿瘤探秘
*仅供医学专业人士阅读参考

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都说一个好汉三个帮,抗击癌症也同样如此。拿各种靶向药来说,虽然它们在不断发展,但靶向单一基因变异,顶多也就是长期控制病情,耐药和疾病进展仍然无法避免,接下来的后线治疗中,往往就需要其它药物来支援了。

但是熟悉靶向治疗的读者们也知道,不同类型癌症、不同驱动基因变异肿瘤的耐药机制,用千差万别来形容都不过分,特别是复杂的旁路耐药问题,理论上每一种机制的应对策略都不相同,想想都要头痛。

那能不能设计出一种“万能增敏剂”,通过调控关键信号通路,和各种靶向药来个百搭呢?科学家们还真找到了一个可行的靶点——SHP2(全称为:含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶),并开始针对它设计治疗药物。

在刚刚落幕的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,就有一款新型SHP2变构抑制剂(PF-07284892)公布了临床I期研究结果(摘要号:3020),让奇点糕眼前一亮的是,它能联合靶向ALKBRAFROS1等不同驱动基因的多种药物,有效缩小难治肿瘤!更完整的研究论文也同步登上了知名期刊Cancer Discovery[1]。

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论文首页截图

不少读者肯定会好奇,为什么靶向SHP2的治疗药物能够成为“万能增敏剂”呢?解释起来倒也不复杂:SHP2能够作用于多种受体酪氨酸激酶(RTK)的下游,介导RTKs活化引起的RAS/MAPK信号通路级联激活,因此许多与癌症关键生理进程有关的通路,如PI3K/AKT、RAS/ERK和JAK/STAT通路中,都有SHP2的参与[2]。

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SHP2参与调控的癌症相关信号通路及影响

SHP2的过表达存在于许多癌症中,它在化疗和靶向药物治疗耐药中的作用,更是近年来的关注热点,不过多种在研SHP2抑制剂的临床前和临床早期研究都显示,让它去单打独斗可能并不明智,联合其它靶向药物可能收效更好。

因此在本次登上ASCO年会的临床I期研究中,研发方辉瑞公司和纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)等知名癌症中心的研究者们也大胆创新,允许在导入期(Lead-in Period)初步评估SHP2抑制剂的安全性、剂量限制性毒性(DLT)、药代动力学/药效学(PK/PD) 分析等情况后,就直接跳到联合治疗。

这样的研究设计一方面更符合抑制SHP2的作用机制,能够帮助新药“扬长避短”,另一方面也能尽早尽快控制患者病情,毕竟入组临床I期研究的往往都是经历多轮治疗的患者,早一天使用新药可能就多一份希望。

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研究设计简图

从ASCO年会报告的数据来看,SHP2抑制剂与洛拉替尼等现有药物联合治疗,使3例患者达到部分缓解(PR)、6例患者病情稳定(SD);而在发表于Cancer Discovery的论文中,研究者们详述了4例联合治疗收效显著的病例,分别是肺癌、结直肠癌、卵巢癌和胰腺癌,看来“万能增敏”真不是说说而已。

病例1

患者为ALK突变(EML4-ALK)晚期非小细胞肺癌,接受过克唑替尼、洛拉替尼等4种ALK抑制剂治疗,在洛拉替尼治疗期间发生病情进展,2周后停药并入组研究,但PF-07284892单药治疗6周后肿瘤增大50%,随即加用洛拉替尼联合治疗,使肿瘤缩小50%(与基线大小一致),达到PR且缓解维持4.5个月。

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病例1治疗过程

病例2

患者为BRAF V600E突变晚期结直肠癌,既往接受过化疗、西妥昔单抗+BRAF抑制剂encorafenib联合治疗及呋喹替尼,入组研究后以PF-07284892单药治疗6周,但肿瘤增大43%,随即加用西妥昔单抗及encorafenib,再度治疗6周后腹膜靶病灶较前缩小22%,恶性腹水消退;至治疗18周时肿瘤缩小30%,病情控制持续6个月,是入组研究前西妥昔单抗+encorafenib控制时间的3倍。

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病例2治疗过程

病例3

患者为KRAS G12D突变低级别浆液性卵巢癌,曾行根治性手术和术后辅助治疗,疾病复发后又接受多轮系统性治疗(化疗、PARP抑制剂、在研抗体偶联药物等),PF-07284892单药治疗6周后,靶病灶增大6%且患者腹痛等症状加重,遂加用MEK抑制剂binimetinib联合治疗,6周后肿瘤缩小34%,达到PR标准且缓解维持5个月,遗憾的是患者因水肿症状持续存在而停药。

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病例3治疗过程

病例4

患者为ROS1融合阳性(GOPC-ROS1融合)晚期胰腺癌,既往接受过PD-1抑制剂+化疗联合方案及在研ROS1抑制剂(repotrectinib)治疗,PF-07284892单药治疗6周后肝脏靶病灶增大26%,遂加用洛拉替尼联合治疗,6周后靶病灶较联合治疗前缩小35%,达到PR标准且缓解维持7.5个月。

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病例4治疗过程

治疗上述4例患者时,SHP2抑制剂与其它靶向药物联合使用,不仅都能有效缩小肿瘤、延缓病情进展,基于ctDNA检测的分析还显示,患者携带的驱动基因突变水平,也在联合治疗后显著降低,这也是提示免疫治疗见效的重要指标。

总而言之,这项临床早期研究的初步数据,提示SHP2变构抑制剂与现有靶向药物配合,能有效破解旁路耐药、助力后线治疗,但“SHP2抑制剂+X”联合治疗方案的实际临床价值,还有待研究继续推进,纳入更多患者后给出答案。

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参考文献:

[1]Drilon A, Sharma M R, Johnson M L, et al. SHP2 Inhibition Sensitizes Diverse Oncogene-Addicted Solid Tumors to Re-treatment with Targeted Therapy[J]. Cancer Discovery, 2023.

[2]Asmamaw M D, Shi X J, Zhang L R, et al. A comprehensive review of SHP2 and its role in cancer[J]. Cellular Oncology, 2022, 45(5): 729-753.

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本文作者丨谭硕

原文地址:http://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1686775792&ver=4590&signature=DteFctkaC7iJhbZ4ZH8YKMMTyrq4Kyax8ny-8ip9eTYJ3G9uUZeqj4-0DiL5OM21XwlhunHIw6BKFs6sXzgq5hXSiO3P3uAK0QnuD04QTgnZvzt4Yk1gUrgsH*vfzW0j&new=1
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