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作者：肿瘤资讯
整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯
长春瑞滨作为一款上个世纪问世的长春花碱类抗肿瘤药物，经历了几十年的临床应用，无论是在肺癌还是在其他瘤种的治疗中，都发挥着重要的治疗作用。本文分享一例Ⅳ期肺腺癌驱动基因阴性患者病例，患者几经波折，从起初拒绝治疗，到接受免疫药物+靶向抗血管生成药物+化疗药物的联合治疗，病情稳定；再到经历疾病进展，通过更换口服节拍长春瑞滨再次控制病情，截止发稿前，患者仍在使用口服节拍长春瑞滨联合免疫及抗血管生成药物的治疗，PFS近两年，患者用药期间治疗效果和耐受性均良好，显著延长了患者生存期。
病例分享专家简介
何春霞 教授副主任医师，医学硕士
广东省中医院
广东省中西医结合学会会员
广东省中医药学会委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会委员
广东省中西医结合学会乳腺癌专业委员会委员
主要研究肺癌、肠癌、肝癌等实体肿瘤的中西医结合诊治。
患者基本信息
患者：女，55岁，确诊肺癌近4年
主诉：因咳嗽咳痰就诊
辅助检查
2019.07 PET-CT检查，右下肺叶近肺门灶，纵隔8组小淋巴结，肝S7结节，左侧肱骨病变，以上几处的糖代谢均增高，考虑中央型肺癌，并有以上转移。行支气管纤维镜检查，右下叶开口新生物，管腔基本完全堵塞。
病理诊断：（右下叶）非小细胞肺癌
基因检测结果：
EGFR野生型，ALK、ROS1、c-MET均无突变，PD-L1 3%+。（右下叶）肺浸润性腺癌，实性生长方式。
免疫组化结果：
CK7（+++），TTF1（+++），NapsinA（+++），P40（-），P63（-），Ck5/6（-）。
诊断意见：
肺腺癌（cT4N2M1c，ⅣB期，肝、骨转移，EGFR、ALK、ROS1（-）、PD-L1（3%）），建议全身化疗，但患者拒绝治疗。
再次就诊
2020.05 患者因肩部剧烈疼痛来我院就诊。
CT结果示：右肺中、下叶支气管变窄，闭塞并软组织肿块形成，符合肺癌评判标准，右肺中叶、下叶阻塞性肺不张，提示疾病进展（PD），合并纵隔多发淋巴结、肝脏、骨、脑转移。
2020.05 CT检查
临床诊断：肺恶性肿瘤腺癌，cT4N2M1c，ⅣB期，肝、骨、脑转移，EGFR、ALK、ROS1（-）、PD-L1（3%）
治疗经过
2020.05.25至10.03期间患者拒绝脑部放疗，进行6程免疫治疗+AP化疗+靶向治疗。
治疗方案：替雷利珠单抗（PD-1）200mg 静脉输注d1、培美曲塞750mg静脉输注d1+卡铂400mg 静脉输注d1+抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗600mg静脉输注d1。
2020.08、2020.10患者复查CT和MR，提示患者部分缓解（PR）。
2020.08、2020.10 CT及MR检查
2020.10.30至2021.4.28期间，患者进行8程免疫治疗+靶向维持治疗。
治疗方案：替雷利珠单抗200mg静脉输注d1+贝伐珠单抗400mg静脉输注d1。但该维持方案没能继续控制病情。
2021.05 CT检查
2021.05复查CT提示：肺病灶疾病进展（PD）；肝、脑病灶疾病稳定（SD）。
2020.05-2021.05治疗，PFS1：12个月
2021.05.22至2021.08.11期间，患者进行6程同方案免疫+靶向治疗、4程TC方案化疗。
治疗方案：替雷利珠单抗200mg 静脉输注 d1+贝伐珠单抗400mg 静脉输注 d1；白蛋白紫杉醇400mg 静脉输注 qd+卡铂400mg 静脉输注 qd。
2021.09复查CT提示：肺病灶部分缓解（PR）；肝、脑病灶疾病稳定(SD)。
2021.09 CT检查
2021.09至今，患者进行免疫治疗+靶向治疗+口服长春瑞滨化疗。
治疗方案：替雷利珠单抗200mg 静脉输注d1+贝伐珠单抗400mg静脉输注qd+长春瑞滨40mg（每周一、三、五口服）。
2022.05复查MR和CT示疾病稳定（SD）。
2022.05 CT及MR检查
之后定期复查MR和CT示疾病稳定（SD）。
2021.05-至今治疗，PFS2近两年
专家点评
李柳宁 教授主任医师、二级正高、硕士生导师
广东省中医院（广州中医药大学第二临床医学院）肿瘤科主任
广东省中医院名中医
“羊城好医生”，“岭南名医”
香港浸会大学、香港中文大学、澳门科技大学客座教授和临床指导老师
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会主任委员
广东省中医药学会肿瘤专业委员会副主任委员
广东省中西医结合肿瘤康复治疗委员会副主任委员
广东省中西医结合乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省基层医药学会中西医结合肿瘤专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员
广东省保健协会免疫细胞与干细胞治疗分会副主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会常委
中华中医药学会肿瘤专业委员会委员
世界中医药学会联合会肿瘤专业委员会理事
世界中医药学会联合会癌症姑息治疗研究专业委员会常务理事
中国抗癌协会康复会中西医结合肿瘤专业委员会常务委员
该病例为肺腺癌Ⅳ期患者，基因检测结果示驱动基因阴性（EGFR野生型，ALK、ROS1、c-MET均无突变），PD-L1阳性表达3%，且患者初诊时已有多处远端转移，考虑单药免疫治疗疗效不理想，因此采用免疫联合化疗方案。
尽管该例患者的治疗过程有些波折，但最终选择了适合患者的方案，并观察到初步的疗效。患者二次入院情况危急，疾病进展。在进行6个周期的替雷利珠单抗+培美曲塞联合顺铂化疗+贝伐珠单抗治疗后部分缓解，该方案也符合中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022 版）[1] 推荐。
后续治疗中采用上述同药维持方案，继续8个周期的治疗，但患者出现疾病进展提示耐药，改用白蛋白紫杉醇联合铂类4个周期，肺部病灶PR。MA.NI.LA研究显示，含铂化疗后，口服节拍长春瑞滨可延长1.5个月的mPFS，且VEGF水平被认为是预后因素，但不是预测因素[2]。该例患者在二线联紫杉醇和铂类治疗后，改为联合口服长春瑞滨节拍化疗，病情逐渐稳定超过1年之久。本例患者后续可以参考指南建议，复查时进行脑MRI和全身骨扫描。
长春瑞滨+顺铂的治疗模式曾是获得广泛应用的晚期NSCLC患者一线治疗方案，在临床研究中取得过超40%的有效率[3]。如今，随着医学科学的发展，抗血管生成治疗、免疫治疗等治疗手段常与化疗联合使用以进一步改善患者预后。
节拍化疗（即单次低剂量、持续给药方式）联合免疫治疗可能是一种抗肿瘤个体化的治疗模式。节拍化疗除了直接杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节作用，比如：1）诱导免疫原性癌细胞死亡；2）通过调节树突状细胞增强抗原呈递，增加癌细胞的免疫原性；3）调节性T细胞的加速耗竭等[4]，同时长春瑞滨节拍化疗通过减少调节性T细胞来恢复体细胞的增殖达到抗肿瘤生长的作用[5]，可能与免疫治疗产生协同作用。此外节拍化疗也通过影响血管生成基因表达和抑制肿瘤内皮细胞迁移、微管形成和出芽达到抗肿瘤血管生成作用[6,7]，因此节拍化疗也可能与抗血管生成药物同时起作用。最重要的是节拍化疗具有药物相关不良反应少、患者治疗耐受性高的特点，适用于晚期恶性肿瘤患者的维持治疗。长春瑞滨作为节拍化疗的常用口服制剂，在多个癌种中均显示出一定的治疗优势。
目前多项评估口服长春瑞滨联合免疫治疗的研究在积极开展中。VinMetAtezo研究[8]是一项评估长春瑞滨节拍化疗联合阿替利珠单抗二线治疗Ⅳ期NSCLC患者的Ⅱ期研究，初步数据显示，共71例患者接受该方案治疗，中位随访至8.1个月时，4个月PFS率达到32%，4个月OS率则达到73.2%[9]。
安全性方面，长春瑞滨的副作用可控可耐受，其中神经毒性相比其他长春花碱类低[10]。常见副作用主要有血液毒性，患者需要注意定期随访和复查。长春瑞滨导致的消化道毒性一般也比较轻，出现不良反应时对症处理即可。
就本例而言，对于疾病进展晚期的非鳞状肺癌患者，在驱动基因阴性的情况下，使用免疫联合化疗方案作为一线治疗是不错的选择，患者安全性和耐受性良好，能够快速地使病情得到缓解，出现疾病进展或耐药后，可以考虑更换节拍长春瑞滨化疗方案，进一步控制病情，延长患者生存期。
参考文献（滑动查看）
1.中华医学会肿瘤学分会, 中华医学会杂志社. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(6):457-490.
2. Mattia Boeri, et al. Analysis of circulating biomarkers in A randomized phase II trial of maintenance oral metronomic vinorelbine in advanced NSCLC following platinum-based chemotherapy: A correlative MA.NI.LA. trial study. ESMO 2018. P5653.
3. 张湘茹, 孙燕, 孔维红. 去甲长春花碱加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌42例[J]. 中华肿瘤杂志, 1998, 20(1):3.
4. Cazzaniga ME, Camerini A, Addeo R, et al. Metronomic oral vinorelbine in advanced breast cancer and non-small-cell lung cancer: current status and future development. Future Oncol. 2016;12(3):373-387.
5. Ghiringhelli F, et al. Metronomic cyclophosphamide regimen selectively depletes CD4+CD25+ regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients. Cancer Immunol Immunother 2007;56:641-648.
6. Biziota E , Briasoulis E , Mavroeidis L , et al. Cellular and molecular effects of metronomic vinorelbine and 4-O-deacetylvinorelbine on human umbilical vein endothelial cells.[J]. Anticancer Drugs, 2016, 27(3):216-224.
7. Mavroeidis L , Sheldon H , Briasoulis E , et al. Metronomic vinorelbine: Anti-angiogenic activity in vitro in normoxic and severe hypoxic conditions, and severe hypoxia-induced resistance to its anti-proliferative effect with reversal by Akt inhibition[J]. International Journal of Oncology, 2015;47(2):455-64
8. Alain Vergnenegre, et al. Open-label Phase II trial to evaluate safety and efficacy of second-line metronomic oral vinorelbine–atezolizumab combination for stage-IV non-small-cell lung cancer – VinMetAtezo trial, (GFPC‡ 04-2017). FutureOncol.(2020)16(4),5–10.
9. Alain Vergnenegre, et al. Safety and efficacy of second-line metronomic oral vinorelbine-atezolizumab combination in stage IV non-small-cell lung cancer: An open-label phase II trial (VinMetAtezo). Lung Cancer, 2023 Apr, vol 178: 191-197.
10. Piccirillo M C, Daniele G, Di Maio M, et al. Vinorelbine for non-small cell lung cancer[J]. Expert Opinion on Drug Safety, 2010, 9(3): 493-510.
责任编辑：肿瘤资讯-C.Y.
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