作者:肿瘤资讯
编译:研值圈来源:研值圈
非小细胞肺癌(NSCLC)中,生物标志物驱动疗法和免疫检查点阻滞发展迅速,临床研究的广度和深度以前所未有的速度不断改善,个体化治疗格局进展不断。近日,Journal of Hematology&Oncology发表了一篇广东省人民医院吴一龙教授和暨南大学附属第一医院李杨秋教授团队的综述,该综述总结了改变NSCLC治疗格局的重要疗法,提出了NSCLC治疗框架以及若干待解决问题。
3项一代EGFR-TKI对比化疗作为EGFR突变NSCLC患者辅助治疗的Ⅲ期临床研究结果矛盾。CTONG1104研究显示和化疗相比,吉非替尼辅助治疗显著延长Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者的DFS(30.8个月 vs 20.8个月),复发或死亡风险降低44%(P=0.001),但是中位OS未达到显著性(75.5个月 vs 62.8个月,HR 0.92,P=0.674)。EVIDENCE研究对比了Ⅱ~ⅢA期EGFR突变NSCLC患者中辅助埃克替尼和化疗的疗效,显示二者中位DFS分别是47.0个月 vs 22.1个月(HR 0.36,P<0.0001)。尽管缺乏OS数据,国家药品监督管理局(NMPA)批准埃克替尼作为EGFR突变患者完全切除后的辅助治疗。IMPACT研究则显示吉非替尼未延长EGFR突变术后患者的DFS或OS,两组中位DFS分别是35.9个月 vs 25.1个月(HR 0.92,P=0.63),吉非替尼未获批准。
KEYNOTE-091是第二项辅助免疫治疗研究。中位随访35.6个月,帕博利珠单抗组中位DFS优于安慰剂组(53.6个月 vs 42.0个月,HR 0.76,P=0.0014)。在PD-L1≥50%的患者中,帕博利珠单抗和安慰剂相比未改善DFS(HR 0.82,P=0.14)。2023年1月26日,FDA批准帕博利珠单抗作为辅助治疗用于ⅠB~ⅢA期NSCLC患者。
CheckMate 816是第一项显示出新辅助免疫治疗在可切除ⅠB~ⅢA期NSCLC患者具有良好结局的Ⅲ期研究,主要终点是病理完全缓解(pCR)和无事件生存期(EFS)。中位随访29.5个月,新辅助纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗显著改善pCR率(24.0% vs 2.2%,P<0.0001),延长EFS达11个月(31.6个月 vs 20.8个月,HR 0.63,P=0.0052)。中期分析显示OS具有改善趋势(HR 0.57,P=0.0079)。2022年3月4日,新辅助纳武利尤单抗联合化疗获得FDA批准,并于2023年1月获得NMPA批准。
PACIFIC是第一项影响不可切除Ⅲ期NSCLC患者临床治疗的研究。这项Ⅲ期研究对比了同步化放疗后,度伐利尤单抗和安慰剂巩固治疗。2018年2月FDA批准度伐利尤单抗用于接受化放疗的不可切除Ⅲ期NSCLC患者。两组中位无进展生存期(PFS)分别是16.9个月 vs 5.6个月(HR 0.55),5年PFS率分别是33.1% vs 19.0%。中位OS分别是47.5个月 vs 29.1个月,5年OS率分别是42.9% vs 33.4%(HR 0.72)。各亚组获益一致,但是由于样本量小,还不清楚度伐利尤单抗对于EGFR/ALK异常患者是否具有生存获益。
GEMSTONE-301是一项在局部晚期不可切除Ⅲ期NSCLC患者行同步或序贯化放疗后,对比舒格利单抗和安慰剂PFS的Ⅲ期研究。舒格利单抗巩固治疗显著改善中位PFS,降低复发风险达36%。2022年6月6日,舒格利单抗在中国获批用于治疗不可切除Ⅲ期NSCLC患者。舒格利单抗组和安慰剂组中位PFS分别是10.5个月 vs 6.2个月(HR 0.65),序贯化放疗是8.1个月 vs 4.1个月(HR 0.57),同步化放疗是15.7个月 vs 8.3个月(HR 0.71)。两组OS分别是未达到(NR)vs 25.9个月。
诱导治疗在不可切除Ⅲ期NSCLC中的角色还不清楚。CheckMate 816研究显示纳武利尤单抗联合化疗具有更大的病理退缩(pCR率:24.0% vs 2.2%)、临床反应(OR:54% vs 24%)和影像学降期(31% vs 24%)。因此,新辅助疗法将Ⅲ期NSCLC患者的疾病状态从不可切除转化为可切除。但是大多数不可切除Ⅲ期患者的临床研究没有行诱导治疗。一项Ⅱ期研究(NCT04580498)入组107例患者,患者接受3周期PD-L1/TGF-β抗体SHR-1701±化疗诱导治疗,之后行手术或根治性化放疗和SHR-1701维持治疗。诱导后和最佳客观反应率(ORR)为56.1%和70.1%。中位EFS 18.2个月,1/4患者接受手术,MPR率44.4%,pCR率25.9%,中位EFS NR。结果提示部分患者不可切除转化为可切除并具有生存改善。一项类似的APPROACH/CTONG2101研究使用阿美替尼作为EGFR突变Ⅲ期NSCLC患者诱导治疗的研究正在进行。
驱动基因异常不可切除Ⅲ期NSCLC的最佳治疗还不清楚。PACIFIC研究包括43例EGFR突变患者,由于样本量小,亚组分析未能显示具有显著性的差异。一项回顾性研究中,Ⅲ期患者根治性化放疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗。和野生型患者相比,EGFR或HER2突变患者DFS更短(7.5个月 vs NR,P=0.04)。因此,驱动基因阳性NSCLC患者应谨慎接受度伐利尤单抗治疗。
若干Ⅱ期随机研究证据表明寡转移疾病中,系统治疗中加入局部巩固治疗(LCT)可延长PFS和OS,甚至可在部分患者中达到根治。Gomez等发现和未行LCT的患者相比,诱导化疗后的局部治疗延长中位PFS(14.2个月 vs 4.4个月,P=0.022)和OS(41.2个月 vs 17.0个月,P=0.017)。Iyengar等同样发现系统化疗后LCT的获益效应。另一项研究在EGFR突变NSCLC患者中给予一代EGFR-TKI治疗和原发及转移灶放疗,发现和未行放疗的患者相比,局部治疗可显著延长中位PFS(20.2个月 vs 12.5个月,P<0.001)和中位OS(25.5 vs 17.4个月,P<0.001)。目前很多指南推荐手术或放疗用于寡转移疾病。
TRK抑制剂耐药不可避免,由靶内耐药NTRK激酶域突变和靶外耐药如MET扩增和BRAF或KRAS突变介导。克服靶内耐药需要二代TRK抑制剂。很多新型药物正在研究中,其中Selitrectinib和Repotrectinib在早期研究中结果最具潜力(ORR 45% vs 50%)。PBI-200具有较高的颅脑穿透力。ICP-723是强力二代TRK抑制剂,对于耐药突变如NTRK G595R,F589L和G667C/A/S突变具有高度活性(NCT04685226)。未来研究需要研究抑制靶外耐药通路的策略。
首先,新型PD-1/PD-L1药物提供了额外治疗选择。EMPOWER-Lung 1研究纳入PD-L1 TPS≥50%的患者,Cemiplimab显著延长中位PFS(8.2个月 vs 5.0个月)和OS(21.9个月 vs 13.0个月)。Ⅲ期EMPOWER-Lung 3研究发现Cemiplimab联合化疗较单纯化疗显著改善PFS和OS。特瑞普利单抗(CHOICE-01)和舒格利单抗(GEMSTONE-302)联合化疗均较单纯化疗改善PFS和OS。
第二,新型治疗联合可增强疗效。联合PD-L1和TIGIT抑制剂具有潜力。Ⅱ期CITYSCAPE研究中,一线Tiragolumab联合阿替利珠单抗改善PD-L1 TPS≥50%患者的ORR和PFS。Ⅲ期POSEIDON研究显示一线Tremelimumab联合度伐利尤单抗和化疗较化疗显著改善PFS(6.2个月 vs 4.8个月,P=0.003)和OS(14个月 vs 11.7个月,P=0.003)。
第三,研究中很少纳入未经治疗或活跃脑转移患者。单臂Ⅱ期ATEZO-BRAIN研究中,一线阿替利珠单抗联合化疗具有类似的系统和颅内反应率(47.5% vs 40%)。中位颅内PFS 6.9个月,中位OS 13.6个月。
此外,Ⅲ期ORIENT-31研究中,信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物IBI305和化疗延长EGFR-TKI治疗失败EGFR突变患者的PFS(6.9个月 vs 4.3个月,P<0.0001)。IMpower150研究亚组显示阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇对比贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇可延长EGFR突变患者的OS。但是结果应谨慎解读。第一项随机Ⅲ期研究CheckMate 722为阴性结果,纳武利尤单抗联合化疗未改善EGFR突变患者的PFS。矛盾结果显示抗血管生成策略具有重要效应。
靶向治疗对于晚期、早期和局部晚期NSCLC同样有效。新近研究显示针对多种癌基因的靶向疗法具有活性,新涌现数据可能影响治疗指南,促进个体化疗法的发展。期待治疗格局继续改变,不断改善肺癌患者生存和生活质量。
参考文献
Liu SM, Zheng MM, Pan Y, et al. Emerging evidence and treatment paradigm of non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2023;16(1):40.
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