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作者：丁香园肿瘤时间
近年来，肺癌筛查的普及使得越来越多的肺癌患者能够被早期发现，筛查发现的肺癌中一半以上为 IB 期肺癌，因此，包括 IB 期患者在内的早期肺癌的辅助治疗已成为新的临床关注点。
埃克替尼已被批准用于表皮生长因子受体（EGFR）突变 II-IIIA 期非小细胞肺癌（NSCLC）的术后辅助治疗，但其在 EGFR 突变的 IB 期 NSCLC 中疗效如何，目前还没有专门的研究。
近日，中山大学肿瘤防治中心王思愚教授领衔的研究团队，在柳叶刀子刊 eClinicalMedicine（IF：17.033）发表了题为「Adjuvant icotinib versus observation in patients with completely resected EGFR-mutated stage IB NSCLC (GASTO1003, CORIN): a randomised, open-label, phase 2 trial（在完全切除的 EGFR 突变 IB 期 NSCLC 患者中辅助埃克替尼与观察 [GASTO1003，CORIN]：一项随机、开放标签、2 期试验）」的文章。
论文首页截图 图源：eClinicalMedicine
该研究旨在评估，相对于观察组，辅助埃克替尼能否提高 EGFR 突变的 IB 期 NSCLC 患者的疗效。
结果显示：中位随访时间为 39.9 个月时，埃克替尼组的 3 年无病生存（DFS）率高达 96.1%，显著优于观察组（84.0%，P = 0.041）。埃克替尼组复发或死亡风险降低 77%（风险比 [HR] 为 0.23，95% 置信区间 [CI]= 0.07–0.81；P = 0.013）。安全性方面，仅 4 名患者（6.3%）发生了 3 级或更高级别的不良事件（AE），没有发生与治疗相关的死亡。
研究背景与设计
下面，我们一起来看下这个研究是如何开展的。
该研究（CORIN 研究）是一项随机、开放标签、II 期临床试验，从 2015 年 5 月 1 日至 2020 年 12 月 29 日，共纳入了 128 例符合条件的、已行完全（R0）切除手术的、EGFR 突变的 IB 期（按 AJCC 第七版分期）NSCLC 患者，所有参与者既往未接受过新辅助化疗、辅助化疗或围手术期放疗。两组患者的基线特征均衡。
入组患者按 1:1 的比例随机分配到埃克替尼组（试验组）或观察组（对照组）。63 例患者被分配至埃克替尼组，在术后 4 周内开始接受 1 年的埃克替尼（125 mg，每日三次口服）辅助治疗；65 例患者被分配至观察组，不接受任何治疗。其中，埃克替尼组中 46 例患者（73.0%）完成了计划的 1 年治疗，17 例患者因患者个人意愿（n = 15）或不良事件（n = 2）而停止治疗；中位治疗持续时间为 12.0 个月。
研究流程 图源：eClinicalMedicine
研究主要终点为 3 年 DFS 率，次要终点包括 DFS、中枢神经系统相关的 DFS（CNS-DFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。
埃克替尼辅助治疗延长 DFS 率，降低死亡风险
在中位随访时间为 39.9 个月时，埃克替尼组 3 例患者发生疾病复发，无 CNS 复发，无患者死亡；观察组有 13 例患者发生疾病复发，6 例为 CNS 复发，3 例发生死亡。
在 DFS 方面，埃克替尼组 3 年 DFS 率高达 96.1%，明显优于观察组（84%）（P = 0.041）。此外，埃克替尼组 DFS 也明显延长，复发或死亡风险降低 77%（HR = 0.23，P = 0.013）。尽管两组均未达到中位 DFS，但下图生存曲线显示埃克替尼组和观察组之间早期分离，并在整个试验过程中保持这种分离，这提示埃克替尼组患者可持续获益。
为排除不同版本分期的影响，研究者根据 AJCC 第 8 版 TNM 分期系统，对所有患者进行了重新分期，123 例患者仍处于 IB 期，只有 5 例患者被重新分类为 IIA 期（T2bN0）。在第 8 版 TNM 分期的 IB 期疾病患者中观察到类似的结果，埃克替尼组的 3 年 DFS 率为 95.9%，优于观察组（83.0%）（P = 0.041）。与观察组相比，埃克替尼组的 DFS 时间也显著延长，疾病复发或死亡风险降低 75%（HR，0.25，P = 0.018）。
分期调整前（A）后（B）的 DFS 曲线 图源：eClinicalMedicine
排除 3 例非典型 EGFR 突变（EGFR 突变外显子 18 G719X）患者后，两组的 DFS 也仍有显著差异（P = 0.005）。
在亚组分析中，肿瘤位于右肺的患者接受埃克替尼治疗后 DFS 优势更明显（P = 0.022）；其他亚组中，埃克替尼组与观察组未见显著差异，可能是样本量较小、随访时间不够长所致。
在 CNS-DFS 方面，埃克替尼组 CNS-DFS 率显著长于观察组（100% vs 93.8%，P = 0.018），CNS-DFS 也显著延长（P = 0.018），经第八版 TNM 分期调整后结果类似，埃克替尼组 CNS-DFS 显著延长（P = 0.030）。
分期调整前（A）后（B）的 CNS-DFS 曲线 图源：eClinicalMedicine
在安全性方面，埃克替尼耐受性良好，无治疗相关性死亡。63 例接受埃克替尼治疗的患者中，49 例（77.8%）报告了不良事件，最常见的是皮疹（25，39.7%）、腹泻（13，20.6%）和疼痛（7，11.1%），未观察到药物引发的间质性肺疾病。4 例（6.3%）患者报告了 3 级及以上不良事件，其中皮疹 2 例、腹泻及疼痛各 1 例。2 例患者因不良事件而停药（3.2%）。所有患者均未出现剂量减少。
埃克替尼相关不良事件 图源：eClinicalMedicine
随访期间发生 3 例死亡事件（埃克替尼组 0 例，观察组 3 例），OS 数据尚不成熟。初步分析表明，无论使用第 7 版还是第 8 版分期系统，Kaplan-Meier 曲线均显示分离，但两组的 OS 没有显著差异（P = 0.098 vs P = 0.095）。
总结
根据目前指南，对于 R0 切除的 IB 期 NSCLC 患者是否需要行辅助治疗仍有争议。2022 版非小细胞肺癌 CSCO 指南指出，IB 期 NSCLC（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高级别证据的支持，一般不推荐辅助化疗。
在 2022 版 NCCN 非小细胞肺癌指南中，对于含有高危因素的 IB 期患者，建议给予术后辅助化疗；对于不适合接受含铂双药方案，且伴 EGFR 19del 和 L858R 突变的患者，可接受口服奥希替尼 80 mg/日辅助治疗 3 年。
高危因素包括：
低分化肿瘤（包括肺神经内分泌肿瘤，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）
血管侵犯
楔形切除
肿瘤＞4 cm
脏层胸膜受累
淋巴结状态不明。
基于 ADAURA 研究，奥希替尼成为第一个被批准用于辅助治疗 NSCLC 的靶向药物。根据最新数据，相对于安慰剂组，奥希替尼明显提高 IB 期患者 4 年 DFS 率（80% vs 59%），降低复发或死亡风险 59%（HR = 0.41；95%CI，0.23-0.69）。
CORIN 研究是埃克替尼辅助治疗 R0 切除后的 EGFR 突变 IB 期 NSCLC 的首个前瞻性研究，在该研究中，埃克替尼疾病复发或死亡风险降低 75%-77%，显著提高了 DFS，而且安全性良好，毒性可耐受，结果与 ADAURA 研究一致。根据第 8 版 TNM 分期系统调整分期后，获益结果仍然一致，可信度高。
此外，该研究未限定高危因素，也就是说所有 R0 切除的 IB 期 NSCLC 患者无需分层，均能从埃克替尼辅助治疗中获益。不过该研究仅为 II 期研究，样本量较少，且仅有中国患者参与，期待多中心、III 期临床研究的开展，使更多 IB 期 NSCLC 患者获益。
都灵大学教授点评
意大利都灵大学的教授 Francesco Passiglia 和 Silvia Novello，在 eClinicalMedicine 就 CORIN 研究发表了一篇点评。两位教授指出，CORIN 研究证实了辅助 EGFR-TKI 疗法作为 IB 期 EGFR 突变 NSCLC 患者的术后辅助治疗，具有很好的疗效和耐受性，支持我们在临床实践中选择。
他们表示，既往 IB 期 NSCLC 的辅助治疗一直是一个具有挑战性和争议性的话题。
铂类化疗总生存期的获益有限，对这类患者通常采取术后定期随访复查。ADAURA 随机 III 期研究显示，IB 期患者服用奥希替尼降低了约 60% 的疾病复发或死亡风险。
相较而言，CORIN 研究以更短的给药时间（埃克替尼治疗 1 年，奥希替尼治疗 3 年）和更少的 3-4 级不良事件（埃克替尼 6%，奥希替尼 20%），实现了相似的临床获益。
作者：贝塔_内啡肽；排版：景胜杰
题图：站酷海洛 PLUS
投稿：jingshengjie@dxy.cn
参考文献：
1、Wei Ou, Ning Li, et al. Adjuvant icotinib versus observation in patients with completely resected EGFR-mutated stage IB NSCLC (GASTO1003, CORIN): a randomised, open-label, phase 2 trial. www.thelancet.com Vol 57 March, 2023
2、Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial [published online ahead of print, 2023 Jan 31]. J Clin Oncol. 2023;JCO2202186. doi:10.1200/JCO.22.02186
3、2022 版非小细胞肺癌 CSCO 指南
4、2022 版非小细胞肺癌 NCCN 指南
5、Francesco Passiglia, Silvia Novello. Should adjuvant treatment be offered to patients with stage IB non-small cell lung cancer?. www.thelancet.com Vol 57 March, 2023.
原文地址：http://mp.weixin.qq.com/s?src=11×tamp=1677156717&ver=4368&signature=kWTyYzbnbapvsiItxhnCkSIg7uFUwnPJaA0RvN1mvY-kC51NKLovPdYAklxPlSMCKJVl316xvYWyFbwC*qltqxFHN27ldRF16ynJ5Pzya6LoAcGRa48-eILEpc0NSy-9&new=1 |
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