ctDNA阴性不等于没有残留：可手术肺癌MRD检验要点梳理

可手术肺癌患者接受根治性切除后，影像学检查可能暂时看不到病灶，体内仍可能存在数量极少的肿瘤细胞。循环肿瘤DNA检测能够从血浆中寻找肿瘤来源的分子信号，用于评估分子残留病灶，也就是MRD。《中国胸部肿瘤研究协作组青年委员会可手术肺癌分子残留病灶检测临床应用专家共识（2026版）》围绕适用人群、技术路线、检测时间、报告规范及临床应用提出12条推荐意见，为MRD从科研走向规范应用提供了路径。



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哪些患者可以考虑检测MRD
共识建议，初治直接手术以及接受新辅助治疗的可手术肺癌患者，均可考虑进行MRD检测，用于复发风险评估。现有证据主要集中于非小细胞肺癌。多项研究显示，术后MRD阳性与复发风险升高密切相关，并且可早于影像学发现复发。不同技术研究中，MRD较影像学平均提前约6个月发出预警，部分定制化检测研究的提前时间接近300天。小细胞肺癌相关证据仍有限，检测结果不宜直接套用非小细胞肺癌的临床结论。
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技术路线优先选择“肿瘤先验”
肺癌MRD检测可分为两类。肿瘤先验检测先对患者的肿瘤组织进行测序，识别个体特异性突变，再在血浆中追踪这些突变。该方法又分为定制化面板和固定化面板。肿瘤未知检测不依赖患者肿瘤组织，直接使用肺癌常见基因或突变位点组成的通用面板检测血浆。共识建议，初治可手术肺癌优先采用肿瘤先验方法，其中基于全外显子组或全基因组测序设计的个体化面板，通常具有更高灵敏度和特异度。研究显示，肿瘤先验定制化策略的阳性检出率为41.7%，高于肿瘤先验固定化策略的21.9%和肿瘤未知策略的17.2%，特异度可达97.6%。资源有限时，可选择覆盖度较高的肿瘤未知方案，但需充分说明检测局限。接受新辅助治疗的患者可能达到病理完全缓解，术后标本中肿瘤细胞极少，难以完成个体化面板设计。此类患者可考虑使用治疗前活检组织完成肿瘤先验设计。
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术后什么时候检测
共识提出了较明确的时间安排：
ctDNA半衰期约35分钟，但不同患者术后DNA清除速度存在差异。术后过早检测可能受到手术创伤、组织释放及个体代谢差异影响。术后3天MRD阳性时，可在术后1个月复测，减少将短暂残留信号误判为持续性MRD的风险。肺癌复发主要集中于术后1～2年，MRD阳性高峰多位于术后18个月内，因此共识建议监测至少持续两年。术后两年持续阴性者，可结合临床情况适当延长检测间隔。
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新辅助治疗期间，转阴并非等于治愈
MRD动态变化可以辅助评价新辅助治疗反应。持续阳性通常提示肿瘤清除不足，达到病理完全缓解的概率较低。部分研究显示，新辅助治疗早期未实现MRD清除，对无法达到病理完全缓解具有较高预测价值。MRD转阴虽然与良好疗效相关，但特异度不足。荟萃分析显示，MRD清除预测病理完全缓解的灵敏度可达98%，特异度仅为53%。因此，转阴不能替代影像学、手术病理及临床评估。
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一份合格报告不能只写“阴性”或“阳性”
共识要求建立标准化MRD检测报告，至少包括以下内容：

• 患者唯一标识、病理类型、TNM分期及治疗史
  

• 采血时间、实验室接收时间和样本状态
  

• 肿瘤先验或肿瘤未知策略
  

• 定制化或固定化面板及覆盖范围
  

• 检出限、检测灵敏度和有效测序深度
  

• 核酸提取、文库构建及目标区域覆盖等质控数据
  

• 克隆性造血过滤情况
  

• MRD阴性或阳性判定
  

• 突变基因、突变类型和突变丰度
  

• 连续监测患者的动态变化图
  

• 检测局限性说明
  

报告缺少检测限和测序深度时，“阴性”的可信度难以判断；未说明克隆性造血过滤时，检出的突变也可能并非来自肺癌。
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检验科需要重点防范哪些问题
克隆性造血造成假阳性年龄增长、吸烟及既往治疗可能使血细胞出现克隆性突变。这些突变释放到血浆后，可能被误认为肿瘤来源ctDNA。检测流程应纳入白细胞对照或可靠的克隆性造血过滤策略，尤其需关注DNMT3A、TET2、ASXL1等常见相关基因。低肿瘤释放造成假阴性早期肺癌体积较小，部分病理类型向血液中释放ctDNA较少。一次阴性结果不能排除分子残留，也不能替代常规影像随访。样本前处理影响结果采血管类型、送检时间、离心流程、血浆保存、冻融次数和核酸提取质量均会影响低丰度突变检出。MRD检测追踪的是极低水平信号，前分析质量偏差可能直接改变阴阳性判断。不同平台结果不可简单横向比较不同实验室使用的面板范围、测序深度、检出限和生物信息学算法存在差异。同一患者纵向监测宜尽量采用相同技术路线和实验室。
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MRD能否直接决定加药或停药
MRD阳性提示复发风险升高，持续阳性或突变丰度上升需要重点关注；MRD阴性则通常对应较低风险。但共识对治疗决策保持审慎态度。目前尚缺乏足够的大型随机对照试验证明，仅凭MRD结果即可安全实施辅助治疗升阶、降阶或停药。对于本应接受标准辅助治疗的患者，不能因为一次MRD阴性便自行取消治疗；发现MRD阳性，也不宜在缺乏影像、病理及临床证据时直接更换或强化方案。共识更支持在前瞻性临床试验中探索：MRD阳性患者能否通过强化或延长治疗获益，持续阴性患者能否减少不必要的治疗。纵向动态结果通常比单一时间点更有价值。肿瘤先验策略、合理采血时间、稳定的前分析流程、足够测序深度、克隆性造血过滤及标准化报告，是保证结果可靠的关键。MRD应与病理分期、影像学和治疗过程共同解读，不能将一次阴性视为“体内没有肿瘤”，也不能将一次阳性直接等同于临床复发。
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来源与出处
中国胸部肿瘤研究协作组青年委员会：《可手术肺癌分子残留病灶检测临床应用专家共识（2026版）》，《协和医学杂志》2026年，第17卷第3期，第617—625页。DOI：10.12290/xhyxzz.2026-0281。

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