【JTO】三种ctDNA检测策略头对头比较：个性化检测为何更胜一筹？

一、为什么要比较MRD检测策略？

ctDNA-MRD检测缺乏标准化方法，当前主流策略各有优劣：

• 肿瘤未知检测（Tumor-naïve）
  
  

不需要肿瘤组织信息，直接用固定基因panel在血浆中筛查突变。便捷，但灵敏度受限。

• 肿瘤知情固定panel（Tumor-informed）
  
  

基于肿瘤组织测序结果，在固定基因panel范围内追踪已知突变。比肿瘤未知更精准。

• 个性化检测（Personalized）
  
  

根据每位患者肿瘤组织突变定制专属panel（最多20个高排名变异位点），超高深度测序追踪。理论上最优，但缺乏头对头验证。

二、研究设计：真正的"头对头"

 研究纳入84例I–III期NSCLC患者（2019年3月至2021年1月接受根治性手术），共采集417份血浆样本。对同一批样本，同时使用三种检测策略进行ctDNA-MRD分析，实现严格的头对头比较。

参数	肿瘤未知	肿瘤知情固定panel	个性化
是否需要肿瘤组织	否	是	是
基因覆盖	338个基因	338个基因	≤20个专属变异
测序深度	30,000×	30,000×	100,000×

 患者基线特征：63.1%为I期，腺癌占82.1%，TP53（52.4%）、EGFR（48.8%）和LRP1B（25.0%）为最常见突变基因。随访期间23例（27.4%）出现复发。

三、核心发现：个性化检测全面领先1. 术后标志性时间点检测性能

在术后1个月的landmark时间点，三种策略的复发预测性能差异显著：

指标	肿瘤未知	肿瘤知情	个性化	P值
灵敏度	13.6%	27.3%	40.9%	0.003
特异度	98.3%	100%	100%	<0.001
阴性预测值 (NPV)	75.0%	78.4%	81.7%	<0.001
阳性预测值 (PPV)	75.0%	100%	100%	<0.001

个性化检测的灵敏度是肿瘤未知检测的3倍，同时保持100%的特异度和PPV——意味着MRD阳性几乎等同于必将复发。

2. MRD阳性预测更差的生存预后

个性化检测阳性的患者，无病生存期（DFS）显著缩短：

 MRD阳性患者复发风险是阴性患者的近14倍。且该预后价值不受肿瘤分期影响——即使在I期患者中同样成立。

3. 纵向监测提前预警影像复发

 对术后定期随访的纵向MRD监测，个性化检测可提前于影像学发现复发：

  中位提前时间：7.0个月——即在CT等影像学确认复发前约7个月，个性化MRD检测即可发出阳性信号。此外，纵向MRD持续阴性的患者预后更佳，且这一结论在不同分期中均成立，提示持续MRD阴性可能定义"潜在治愈"人群。

四、为什么个性化检测更强？——病例解读

个性化检测的核心优势来自两方面：超高测序深度（100,000×）和个体化变异覆盖。以下病例生动展示了这一点：

这些案例表明，0.01%–0.14%的超低频突变正是固定panel的"盲区"，而个性化检测凭借10万×深度精准捕获，实现了真正的早期预警。

五、肿瘤未知检测的"假阳性"与"假阴性"

  研究还揭示了肿瘤未知检测的另一问题——缺乏肿瘤组织指引导致的误判：

 这一正一反的案例凸显了缺乏肿瘤突变先验知识带来的固有限制：既可能因检出非肿瘤源性变异而"虚报"，也可能因固定panel未覆盖而"漏报"。

六、临床意义：精准监测指导个体化术后管理

01辅助治疗"加"与"减"：MRD阳性患者是复发高危人群，可能从更积极的辅助治疗中获益；而持续MRD阴性者或可安全降级治疗，避免不必要的毒副作用。

02随访策略个体化：MRD阳性者应缩短随访间隔、加强影像监测；MRD阴性者可适度延长间隔，减轻患者负担。

03优先策略选择：当肿瘤组织可用时，个性化检测应作为首选。肿瘤未知策略可在组织不可获取时作为补充。

047个月提前量：中位7.0个月的提前预警窗口，为早期干预和临床试验入组争取了宝贵时间。

七、局限与展望

本研究也存在一些局限：

• 仅评估了突变层面的ctDNA检测，未纳入甲基化等新兴方法，未来需头对头比较两种策略的性能与成本效益；

• 队列中I期患者占比较高（63.1%），MRD阴性样本比例大（79.1%），限制了大规模统计建模；

• ctDNA检测在某些复发部位（如纵隔淋巴结转移、胸膜转移）存在"非脱落"导致的假阴性问题；

• 未来需多中心、更大规模、分期更均衡的队列验证，并探索ctDNA与表观遗传标志物联合检测的策略。

结语

本研究通过严格的三策略头对头比较，证实了个性化ctDNA-MRD检测在灵敏度、特异度、预后预测和早期预警方面的全面优势，为可切除NSCLC术后精准监测提供了坚实的循证依据。当肿瘤组织可用时，个性化检测应作为MRD监测的首选策略，助力肺癌术后管理迈向真正的精准化、个体化。

原文引用：
Cui Q, Zhang JT, Yin H, et al. Comparison of circulating tumor DNA assays for molecular residual disease detection in non-small cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology, 2026.
DOI: 10.1016/j.jtho.2026.104090
第一作者：崔倩、张嘉涛、尹欢
通讯作者：钟文昭、吴一龙、张庆玲
广东省人民医院