IASLC肺神经内分泌肿瘤分类更新

IASLC Update on Classification of Pulmonary Neuroendocrine Neoplasms基本信息

期刊影响因子：(Journal of Thoracic Oncology, IF: 20.8)

作者/机构：Mary Beth Beasley, Yasushi Yatabe（共同主席）等；IASLC病理委员会多学科专家小组

DOI：https://doi.org/10.1016/j.jtho.2026.103977

文章类型：立场文件/分类更新（Position Paper）

发表时间：2026年（Journal of Thoracic Oncology）

核心信息：本立场文件由IASLC多学科专家小组提出肺神经内分泌肿瘤(NEN)分类的更新方案，包含三大核心要点：1) 推动"carcinoid"术语向"NET"命名转变，同时保留"carcinoid"作为主要诊断术语以确保临床沟通清晰；2) 将Ki-67增殖指数正式纳入诊断标准；3) 正式认可"carcinoid/NET G3"概念——一种具有较高增殖活性但分子特征更接近肺NET而非高级别NEC的罕见肺类癌亚型。NEN约占所有原发性肺肿瘤的20%。

NEN占肺癌比例 ~20% 所有原发性肺肿瘤

分类层级 3级 NET G1/G2/G3分级体系

三大更新要点 3项 命名/Ki-67/NET G3

英文摘要

Since the publication of the 2021 WHO classification of thoracic tumors, our knowledge of pulmonary neuroendocrine neoplasms (NENs) has expanded significantly, particularly through elucidation of molecular pathways and proposals to refine the histopathological classification. This expanded knowledge across all aspects of pulmonary NENs holds promise for more precise stratification of neuroendocrine tumors (NETs) and potential development of novel, subtype-specific therapeutic strategies for all NENs. Based on our comprehensive review of the current pulmonary NEN landscape, our multidisciplinary expert panel has deliberated on the modification and updating of the 2021 classification, resulting in the proposal of the new pulmonary carcinoid/NET classification presented in this position paper, incorporating three major points: 1) The proposed framework continues the shift from the traditional carcinoid terminology toward broader adoption of the "NET" nomenclature as seen in other organ systems while retaining the term "carcinoid" as the primary diagnostic term to ensure clear communication with thoracic clinical providers. 2) Ki-67 has been incorporated as a diagnostic criterion, aligning with practices in other NET classifications, and 3) Formal recognition of the concept of "carcinoid/NET G3", a rare subset of lung carcinoids characterized by increased proliferative activity but molecular features more aligned with pulmonary NETs than high-grade neuroendocrine carcinomas. This position paper on the current knowledge of pulmonary NENs, including the proposed carcinoid/NET classification, will aid accurate tumor categorization and guide treatment strategies.

中文摘要

背景：自2021年WHO胸腺肿瘤分类发布以来，我们对肺神经内分泌肿瘤(NENs)的认识显著扩展，尤其是分子通路的阐明和组织病理学分类的精细化提议。肺NENs各方面的知识扩展为更精确地分层神经内分泌肿瘤(NETs)以及为所有NENs开发新型亚型特异性治疗策略带来了希望。

方法与核心提议：基于对当前肺NENs领域的全面综述，多学科专家小组经讨论对2021年分类进行修改和更新，提出新的肺carcinoid/NET分类，包含三大要点：1) 提议的框架延续从传统carcinoid术语向其他器官系统采用的"NET"命名的转变，同时保留"carcinoid"作为主要诊断术语，以确保与胸部临床医生的清晰沟通；2) 将Ki-67纳入诊断标准，与其他NET分类实践一致；3) 正式认可"carcinoid/NET G3"概念，这是一种罕见的肺类癌亚型，具有较高增殖活性，但分子特征更接近肺NET而非高级别神经内分泌癌。

结论：本立场文件关于肺NENs现有知识（包括提议的carcinoid/NET分类）将有助于准确的肿瘤分类并指导治疗策略。

文献解读

核心结论：这是IASLC病理委员会对肺神经内分泌肿瘤(NEN)分类的重大更新。研究明确提出三大变革：1) 命名体系从"典型/不典型类癌"向"carcinoid/NET G1-G3"三级分级转变，保留carcinoid作为主诊断术语；2) Ki-67增殖指数首次正式纳入肺NET诊断标准（G1<5%、G2 5-20%、G3>20%）；3) 正式确立"carcinoid/NET G3"为独立类别——这类罕见肿瘤形态学呈类癌特征但增殖活性增高，分子上缺乏RB1/TP53突变，预后差于G2但区别于高级别NEC。NEC（SCLC和LCNEC）的诊断标准保持不变。

图1：IASLC提议的肺神经内分泌肿瘤分类示意图

该图展示了提议的肺NEN分类框架：左侧为Carcinoids/NETs（按增殖活性由低到高分为NET G1、NET G2、NET G3三级），右侧为NECs（SCLC与LCNEC，具有神经内分泌形态和标志物表达），最右侧为NSCLC（非神经内分泌形态）。NET G3作为新增类别，处于高分化的NETs与高级别NECs之间的过渡位置。

肺神经内分泌肿瘤分类体系概述

• NETs（神经内分泌肿瘤，分化良好）：包括Carcinoid/NET G1（原典型类癌TC）、Carcinoid/NET G2（原不典型类癌AC），以及新增的Carcinoid/NET G3
• NECs（神经内分泌癌，高级别）：包括小细胞肺癌(SCLC)和大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，诊断标准保持不变
• 分布特征：肺NEN中约5%为carcinoids/NETs，95%为NECs（主要为SCLC）；与GEP系统相反（95%为NETs）
• 分级标准：核分裂象（每2 mm²）、Ki-67增殖指数、坏死三项指标综合判定
• 大小标准：≥5 mm归为carcinoid/NET；≤5 mm归为carcinoid tumorlet（神经内分泌增殖）
• 分子分型：肺carcinoids/NETs可分为A1、A2、B三个分子亚组（基于ASCL1、OTP、HNF1A/4A表达）
  

2021 WHO分类 2级 TC / AC（仅核分裂+坏死）

新增诊断指标 Ki-67 首次纳入正式分级标准

IASLC新分类 3级 NET G1/G2/G3（含新增G3）

表1：IASLC提议的肺Carcinoid/NET分类标准

上图为论文原文Table 1，展示了提议的肺carcinoid/NET三级分类标准及NOS（未另作分类）的处理原则。

[td]

分类	核分裂象（/2mm²）	Ki-67指数	坏死	对应旧术语
Carcinoid/NET G1	<2	<5%	无	典型类癌（TC）
Carcinoid/NET G2	2-10	5-20%	有/无	不典型类癌（AC）
Carcinoid/NET G3	>10	>20%	—	新增类别
Carcinoid/NET, NOS	活检标本缺乏Ki-67时使用；若存在核分裂和/或坏死则至少为G2			—

关键规则：当核分裂象与Ki-67不一致时，取两者中较高者进行分级，以将具有较高分级特征的肿瘤从预后较好的G1组中分离出来。

肺神经内分泌肿瘤各亚型特征对比
[td]

特征	NET G1 (TC)	NET G2 (AC)	NET G3 (新增)	SCLC	LCNEC
分级	低级别	中级别	较高级别	高级别	高级别
核分裂象(/2mm²)	<2	2-10	>10	>10(通常>60)	>10(中位~70)
Ki-67指数	<5%	5-20%	>20%(罕超50%)	70-100%(>50%)	30-80%
形态学	分化良好类癌形态	分化良好类癌形态	类癌形态	小细胞	大细胞，器官样
RB1/TP53突变	无（野生型）	无（野生型）	无（保留RB1表达）	有（~90%）	有（II型）
分子特征	MEN1等突变	MEN1等突变	MEN1/ATM突变，低TMB	RB1失活，TP53突变	I型:KRAS/STK11;II型:TP53+RB1
坏死	无	有（常为点状）	—	广泛	广泛（几乎均有）

鉴别要点：NET G3与NEC的关键区别在于——NET G3保持类癌形态学特征、RB1表达保留、p53野生型、缺乏RB1/TP53突变；而SCLC/LCNEC通常携带RB1和TP53突变。RB1和p53免疫组化有助于鉴别。

[td]

分级	肺Carcinoid/NET（提议）	GEP-NET	甲状腺髓样癌(MTC)
G1/低级别	核分裂<2且Ki-67<5%且无坏死	核分裂<2且Ki-67<3%	核分裂<5且Ki-67<5%且无坏死
G2	核分裂2-10和/或Ki-67 5-20%和/或坏死	核分裂2-20或Ki-67 3-20%	高级别：核分裂≥5或Ki-67≥5%或坏死
G3/高级别	核分裂>10和/或Ki-67>20%	核分裂>20或Ki-67>20%

关键差异：肺NET的G3核分裂阈值(>10)低于GEP-NET(>20)；肺和MTC将坏死纳入分级，而GEP-NET不纳入。Ki-67的G1阈值肺为5%、GEP为3%。

分子特征与诊断标志物
[td]

肿瘤类型	关键分子改变	诊断/预后标志物	治疗靶点
Carcinoid/NET	MEN1、ARID1A、ARID1B、KDM5C突变；无RB1/TP53突变；低TMB	ASCL1(~50%)、OTP、TTF-1(~40%)、SSTR2A(34-71%)	SSTR2A(PRRT)、DLL3(A1亚组)、依维莫司、卡博替尼
NET G3	MEN1/ATM突变；保留RB1表达；p53野生型；低TMB	RB1保留、p53野生型（区别于NEC）	卡培他滨+替莫唑胺（NET方案）
SCLC	RB1失活(90%)、TP53突变；4种转录亚型	ASCL1(70%)、NEUROD1(15%)、POU2F3(~10%)、三阴性	DLL3(75%)、PD-L1(≤10%)、PARP抑制剂
LCNEC	I型(NSCLC样):KRAS/STK11/KEAP1；II型(SCLC样):TP53+RB1	YAP1(11-43%)、ASCL1、NEUROD1、DLL3	DLL3(75%)、驱动突变靶向药(I型)

Carcinoid/NET G3组织学特征（Figure 1）

图1：Carcinoid/NET G3。A. HE染色，箭头示核分裂象，核分裂率>10/2mm²；B. Ki-67染色，标记指数为25%。该肿瘤保持了类癌的形态学特征，但增殖活性显著增高，分子特征（RB1保留、p53野生型）与NET一致而非NEC。

研究背景与临床意义

肺NEN分类的演进：自1999年WHO分类起，肺NEN即包含NETs（低级别TC和中间级别AC）与NECs（SCLC和LCNEC）。作为一组疾病，NEN约占所有原发性肺肿瘤的20%。自2021年WHO分类发布以来，分子通路的阐明和分类精细化提议使重新评估分类成为可能。

命名统一的挑战：肺carcinoids/NETs对应GEP分类的NET G1和G2，但肺NET G3因数据不足长期缺失，此类肿瘤自1999年起被归为LCNEC。由于肺NEN中仅5%为carcinoids/NETs（95%为NECs，主要为SCLC），且AC（NET G2）仅占肺肿瘤的0.05%，Ki-67在肺NET中的研究进展缓慢。

分子认知的突破：近年研究揭示了LCNEC的两个分子亚组（SCLC样和腺癌样），以及SCLC的转录亚型（ASCL1、NEUROD1、POU2F3、三阴性）。同时，高度增殖性carcinoid（NET G3）的分子特征被证实更接近NET而非NEC——保留RB1表达、p53野生型、缺乏RB1/TP53突变。

本文件的制定过程：IASLC病理委员会组建工作组，由国际专家（病理学家、肿瘤学家、生物学家）组成，于2025年7月和9月召开五次在线会议。NEC诊断标准不变，但对肺carcinoids/NETs诊断标准进行了重大修订，最终提案获一致通过。

Ki-67纳入诊断标准的依据：

• 评估方法：推荐MIB1克隆用于FFPE组织；手工计数>500个肿瘤细胞为金标准；数字图像分析经验证后可接受
• 截断值确立：5%截断值区分G1/G2获多数文献支持；与核分裂不一致时取较高值
• 预后价值：涉及1,268例肺NEN的荟萃分析显示Ki-67是总生存和无复发生存的显著预后指标
• 资源限制考量：无法获取Ki-67时，切除标本仍可依据核分裂和坏死分级；活检标本则归为"Carcinoid/NET, NOS"
  

临床启示

对临床实践的指导意义：

• NET G3的独立治疗意义：此类肿瘤对铂类化疗反应差，但对卡培他滨+替莫唑胺（NET方案）有效，正确分类避免不当的NEC化疗
• 转移性NET分级：新分类允许对转移性肺carcinoid/NET进行G1-G3分级，转移灶增殖率常高于原发灶（高达35%病例），有助于治疗选择
• Rb-proficient SCLC识别：约5%SCLC表达未突变RB1，可能适用CDK4/6抑制等不同治疗策略
• 分子靶点指导治疗：SSTR2A（34-71%阳性）指导PRRT；DLL3（75% SCLC/LCNEC、~60% carcinoid）指导靶向治疗；MGMT甲基化预测替莫唑胺反应
  

三大更新要点

• 1. 命名体系转变：从"典型/不典型类癌(TC/AC)"转向"carcinoid/NET G1/G2/G3"三级命名，与其他器官系统NET分类趋同。因约90%肺carcinoid/NET经手术切除，保留"carcinoid"作为主诊断术语以确保与胸部临床医生沟通清晰（类似甲状腺髓样癌保留做法）。
• 2. Ki-67纳入诊断标准：Ki-67首次正式纳入肺carcinoid/NET分级（G1<5%、G2 5-20%、G3>20%）。此前Ki-67仅为"理想标准"用于鉴别NET与NEC，现作为分级核心指标，提供核分裂之外的预后和预测信息。
• 3. 正式认可carcinoid/NET G3：确立核分裂>10/2mm²和/或Ki-67>20%为G3阈值。此类罕见肿瘤保持类癌形态但增殖活性增高，分子特征（MEN1/ATM突变、RB1保留、p53野生型、低TMB）属NET谱系，预后差于G2但区别于NEC，应按NET而非NEC治疗。
  

研究局限性：

• NET G3极为罕见，积累足够证据历时超过25年，现有数据仍有限，阈值可能需未来研究修正
• 活检标本因肿瘤异质性，核分裂、坏死和Ki-67评估受取样影响，分级可能存在偏差
• 转移性疾病的分级预后价值在文献中尚有争议，需更大规模研究验证
• "supra-carcinoid"（超类癌）等概念及G1/G2、G3截断点仍需进一步分析
• 分子亚型（包括罕见RB1-proficient SCLC和染色体碎裂诱导SCLC）及Ki-67数字评估技术尚需验证
• SCLC各转录亚型的临床检测和治疗分层尚未常规应用于临床实践
  

总结：本立场文件标志着肺神经内分泌肿瘤分类的重大演进。提议的三级分类体系（carcinoid/NET G1/G2/G3）通过整合Ki-67增殖指数、免疫组化标志物和分子特征，提供了超越纯形态学的诊断框架。新增NET G3类别填补了高分化的NETs与高级别NECs之间的诊断空白，其分子特征（RB1保留、TP53野生型）为正确治疗（NET方案而非NEC化疗）提供了关键依据。该分类强调肺NEN分类已不再仅仅是组织学练习，而是整合增殖指数、免疫表型和分子谱的综合性诊断体系，在提升预后准确性的同时日益指导治疗决策。NEC（SCLC/LCNEC）的诊断标准保持不变，但分子亚型的认知持续深化。

参考文献：Beasley MB, Yatabe Y, Papotti M, Cooper WA, Derks JL, Fernandez-Cuesta L, Kasajima A, Lantuejoul S, Pelosi G, Rekhtman N, Roden AC, Speel EJM, Travis WD. IASLC Update on Classification of Pulmonary Neuroendocrine Neoplasms. J Thorac Oncol. 2026; doi:10.1016/j.jtho.2026.103977

喜欢的理由

陪您一起学习SCI医学论文

每天5分钟，让自己的英语牛逼起来

特殊福利让您惊喜连连

复制链接或点击原文链接，即可下载SCI原文

W316N03

链接: https://pan.baidu.com/s/1axK5P-cn3BGjVZJmjNgKAA 提取码: mvgk