NeoADAURA：EGFR基因突变可切除非小细胞肺癌新辅助奥希替尼±化疗

Phase III, Randomized, Controlled, Multicenter Study of Neoadjuvant Osimertinib in EGFRm Resectable NSCLC


Stratification:
Stage II/III
Non
Asian/
Chinese/
other Asian
Ex19del/L858R

Double-blind treatment arms:
1. Placebo + investigator’s choice of pemetrexed 500 mg/m 2 plus carboplatin AUC5 mg/ ml.min or cisplatin 75 mg/m 2
2.Osimertinib 80 mg qd + investigator’s choice of pemetrexed 500 mg/m 2 plus carboplatin AUC5 mg/ ml.min or cisplatin 75 mg/m 2

Open-label (sponsor blind) treatment arm:
3. Osimertinib 80 mg qd

Adjuvant therapy at investigator’s discretion:
• Up to 5 years until disease recurrence or withdrawal of consent
• Osimertinib will be offered to all patients who complete surgery (+/ post surgical chemotherapy) for up to 3 years
• Follow up at 12 and 24 weeks post surgery, then every 24 weeks

NeoADAURA (NCT04351555)

III

II–IIIB (N2)

Osimertinib vs osimertinib + CT vs  placebo + CHT → surgery → investigator choice (osimertinib for 3 y)

328

MPR

NeoADAURA试验的目的是评估新辅助奥希替尼联合或不联合化疗的疗效，但根据研究者对最优治疗的选择，允许使用奥希替尼或化疗进行辅助全身治疗。



根治性手术是可切除 EGFR突变 NSCLC 的主要治疗手段，也是实现治愈的重要方法。术前新辅助治疗能够降低术前疾病进展的可能性，改善患者手术和结局。然而，传统的新辅助化疗的临床获益有限，仅能将患者 5 年生存率提升约5%。近年来，多项Ⅲ期研究结果证实了免疫联合化疗新辅助治疗的获益。但令人遗憾的是，在携带EGFR 突变的患者中，新辅助免疫联合化疗效果并不理想，MPR 率只有约 8%。
奥希替尼作为三代 EGFRTKI，基于 ADAURA 研究中的显著无病生存（DFS）和总生存（OS）获益，已成为可切除 EGFR 突变NSCLC 的标准辅助治疗方案，但其用于新辅助治疗的获益尚不明确。NeoADAURA 研究致力于填补这一领域的空白。
NeoADAURA 研究是一项全球、Ⅲ 期、随机对照、三臂临床研究，旨在评估新辅助奥希替尼联合或不联合化疗相较于单纯化疗在 Ⅱ 期~ Ⅲ B 期（AJCC 第 8版） 可切除 EGFR 突变 NSCLC患者中的疗效及安全性。
研究纳入年龄 ≥ 18 岁、PS评分 0~1 分， 且携带 EGFR 突变（19del 或 L858R 突变）的 Ⅱ期~ Ⅲ B 期可切除 NSCLC 患者。入组患者按照肿瘤分期（Ⅱ期 vs Ⅲ 期）、种族（ 非亚裔、中国人、其他亚裔）及突变类型（19del vs.21L858R） 进行分层，按 1 ∶ 1 ∶ 1 比例随机分配至奥希替尼（80 mg QD，用药时间 ≥9 周）联合化疗（顺铂/ 卡铂 + 培美曲塞，3 周期，Q3W） 组、奥希替尼单药组（80 mg QD，用药时间 ≥ 9 周）或单纯化疗组。其中联合治疗组采用双盲设计，单药组采用开放标签但对申办方设盲。所有完成手术患者均可以接受奥希替尼术后辅助治疗。
研究主要终点为盲态中心病理审查评估的 MPR 率，次要终点包括病理学完全缓解（pCR）率、无事件生存（EFS）及安全性指标。

研究共纳入 358 例患者，奥希替尼联合化疗组、奥希替尼单药组、单纯化疗组分别入组 121 例、117 例和 120 例患者，各组基线特征均衡。研究入组患者中，Ⅲ 期患者约占 50%，且超过 1/3 的患者属于 N2 期；亚裔患者占比超过70%，中国患者比例约 1/4。
研究结果显示，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的MPR 率较单纯化疗组显著提高，差异分别达 24%（26% vs. 2%；OR=19.8，P<0.0001）和 23%（25%vs. 2%，OR=19.3，P<0.0001）。在所有预设亚组中，奥希替尼联合或不联合化疗均展现出一致的MPR 获益，且中国人群获益尤为明显，奥希替尼单药组 MPR 率达到 41%。此外，奥希替尼单药组pCR 率最高，为 9%，奥希替尼联合化疗组和单纯化疗组分别为 4%和 0%。
在 N2 期患者中，奥希替尼 联合或不联合化疗组降期率均达到53%，而单纯化疗组仅为 21%（OR分别为 4.8 和 4.2）。这表明奥希替尼联合或不联合化疗新辅助治疗可使更多 N2 期患者实现肿瘤降期，通过药物把肿瘤降期后提高了可手术治疗 10 倍，增加 R0 切除的机会。
在手术结局方面，奥希替尼单药组、奥希替尼联合化疗组和单纯化疗组进行手术的患者比例分别为 97%、92% 和 89%。分析患者未进行手术的原因发现，奥希替尼联合或不联合化疗组因疾病进展而未进行手术的患者比例较低，均为 1%，而单纯化疗组为 6%。几乎（98%）所有进行手术的患者均完成了手术。奥希替尼单药组R0 切除率最高，达到 95%，奥希替尼联合化疗组和单纯化疗组分别为 91% 和 93%。由此可见，奥希替尼联合或不联合化疗新辅助治疗对后续手术无明显影响，并有望为更多的患者增加 R0 切除的机会，从而改善患者预后。此外，三组完成手术切除的患者中均有91% 接受了奥希替尼辅助治疗，为患者带来更大临床获益。
中期分析时，EFS 数据尚未成熟（15% 成熟度），但奥希替尼联合化疗组（HR=0.50，99.8%CI0.17~1.41，P=0.0382） 和奥希替尼单药组（HR=0.73，95%CI 0.40~1.35） 均较单纯化疗组呈现出获益趋势。达到 MPR 的患者报告 EFS 事件的比例明显低于未达到 MPR的患者（2% vs. 18%）。
奥希替尼联合或不联合化疗新辅助治疗的整体安全性良好，研究期间并未发现新的安全性信号。
奥希替尼联合或不联合化疗新辅助治疗的大部分不良事件（AEs）不严重且未导致治疗终止。尤其是奥希替尼单药新辅助治疗，在安全性方面的表现更佳。在新辅助治疗阶段，奥希替尼联合化疗组、奥希替尼单药组和单纯化疗组的≥ 3 级全因 AEs 发生率分别为 36%、13% 和 33%， 导致治疗终止的 AEs 发生率分别为 9%、3%和 5%。术后 30 天内无患者出现死亡事件。
NeoADAURA 研究结果表明，对于可切除 EGFR 突变 NSCLC患者，奥希替尼联合或不联合化疗的新辅助治疗方案可显著提高MPR 率、增加 R0 切除机会、改善患者预后，同时具有良好的安全性。其中，奥希替尼单药方案在疗效与安全性之间展现出更优的平衡，为患者提供了一种极具前景的新辅助治疗选择。

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