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Four-Year outcomes of first-line Nivolumab plus ipilimumab for 6 months versus continuation in patients with advanced non-small-cell lung cancer Results of the randomized IFCT-1701 “DICIPLE” Phase III trial (Journal of Thoracic Oncology, IF: 20.8) Citation: Zalcman G, Madroszyk A, Guenzi E, et al. Four-year outcomes of first-line nivolumab plus ipilimumab for 6 months versus continuation in patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of the randomized IFCT-1701 “DICIPLE” phase III trial. J Thorac Oncol. 2026. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2026.103609.
Introduction 引言Optimal first-line immunotherapy duration in metastatic non-small-cell lung cancer (mNSCLC) with controlled disease remains unclear. We evaluated 6-month nivolumab-ipilimumab (IO) in patients with disease control (DC). 对于疾病得到控制的转移性非小细胞肺癌患者，一线免疫治疗的最佳持续时间尚不明确。我们评估了在疾病控制患者中停止6个月纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的效果。
Methods 方法This randomized, open label, non-inferiority trial enrolled treatment-naïve mNSCLC patients (aged 18-75, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1, no actionable genomic alterations). After six-month induction treatment with nivolumab (3mg/kg biweekly) plus ipilimumab (1mg/kg every six weeks), patients with DC were randomized to continue treatment or stop and resume at disease progression. The primary outcome was progression-free survival (PFS). 这项随机、开放标签、非劣效性试验入组了初治的转移性非小细胞肺癌患者（年龄18-75岁，ECOG体能状态0-1分，无可靶向基因突变）。在接受了为期六个月、纳武利尤单抗（3mg/kg，每两周一次）联合伊匹木单抗（1mg/kg，每六周一次）的诱导治疗后，获得疾病控制的患者被随机分配至继续治疗组或在疾病进展时再恢复治疗组。主要终点是无进展生存期。
Results 结果Among 265 patients enrolled, 71 were randomized to the continuation control arm (n=36) or to the experimental arm (n=35), with trial premature interruption due to the lack of European filing for the immunotherapy combination. Median PFS follow-up was 47.8 months 95%CI [43.1-51.0]. In the per-protocol population, median PFS was 18.7 months (95%CI [7.1-37.1]) in the continuation arm vs. not reached (NR) (95%CI [16.1-NR]) in the experimental arm. Median OS was 55.5 months, 95%CI [32.4-NR] in the continuation arm vs. NR in the experimental group. 18-month OS was 80.6% (95%CI [63.5-90.2]) and 93.8% (95%CI [77.3-98.4]), respectively. Grade 3-5 treatment-related adverse events rates were higher in the continuation arm (54.3 vs. 23.5%). Median time until definitive QoL deterioration was 15.5 months (95%CI [10.0-NR]) for the continuation arm, but NR in the experimental arm (HR=0.36, 95%CI [0.14-0.92], p=0.03). 在入组的265名患者中，71名获得疾病控制并被随机分配至继续治疗组（n=36）或实验组（n=35）。该试验因该免疫联合方案未在欧洲提交上市申请而提前中断。中位PFS随访时间为47.8个月（95%CI 43.1-51.0）。在符合方案人群中，继续治疗组的中位PFS为18.7个月（95%CI 7.1-37.1），而实验组尚未达到（95%CI 16.1-未达到）。继续治疗组的中位总生存期为55.5个月（95%CI 32.4-未达到），而实验组也未达到。两组的18个月OS率分别为80.6%（95%CI 63.5-90.2）和93.8%（95%CI 77.3-98.4）。继续治疗组3-5级治疗相关不良事件发生率更高（54.3% 对 23.5%）。继续治疗组至明确生活质量恶化的中位时间为15.5个月（95%CI 10.0-未达到），而实验组尚未达到（HR=0.36, 95%CI 0.14-0.92, p=0.03）。
Conclusion 结论Stopping IO combination at 6 months in DC patients showed no survival harm at 4 years, reduced severe irAEs, and delayed QoL deterioration. 在疾病控制患者中，于6个月时停止免疫联合治疗，在4年随访时未显示生存损害，同时减少了严重免疫相关不良事件，并延迟了生活质量的恶化。
AI解读核心结论对于接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免疫）一线治疗6个月后获得疾病控制的晚期非小细胞肺癌（mNSCLC）患者，在此时停止治疗（“停药观察，进展再治”策略）与继续治疗直至进展相比，在4年长期随访中未显示出生存损害，同时显著降低了严重不良反应，并延迟了生活质量的恶化。
研究背景与目的- 背景：晚期NSCLC一线免疫治疗的最佳持续时间尚无定论。尽管临床实践中常治疗至进展或满2年，但缺乏高级别证据支持固定时长。早期研究提示，免疫治疗可能在6个月后已产生持久效应，过长治疗可能增加不必要的毒性。
- 目的：评估在6个月双免疫诱导治疗后获得疾病控制的患者中，停止治疗（实验组）是否不劣于继续治疗（对照组）。
研究设计与患者- 设计：多中心、随机、开放标签、非劣效性III期试验。
- 患者：入组了265名初治、无驱动基因突变、ECOG评分0-1分的mNSCLC患者。
- 治疗：所有患者先接受为期6个月的诱导治疗（纳武利尤单抗3mg/kg，每2周一次 + 伊匹木单抗1mg/kg，每6周一次）。
- 随机化：6个月后，获得疾病控制的71名患者被随机分配：
- 对照组（A组，n=36）：继续原方案治疗直至疾病进展或不可耐受毒性。
- 实验组（B组，n=35）：停止所有治疗，仅进行监测；当疾病进展时，重新启用之前的双免疫治疗。
- 重要说明：该试验因该双免疫联合方案未在欧洲提交上市申请而提前终止，导致入组患者数远未达到原设计样本量（实际71例随机 vs. 计划868例）。因此，研究统计效力不足，无法得出确证性的非劣效结论，结果应视为探索性。
主要疗效结果（中位随访约48-52个月）- 无进展生存期（PFS）：
- 在符合方案分析集中，对照组中位PFS为19.1个月，而实验组尚未达到。
- 风险比（HR）为0.63，但95%置信区间跨过1（0.31-1.27），在统计学上无显著差异。
- 总生存期（OS）：
- 对照组中位OS为55.5个月，而实验组尚未达到。
- 调整后的风险比在符合方案集中为0.50（95% CI: 0.20-1.27），同样无显著差异。
- 18个月OS率：对照组为80.6%，实验组为93.8%，数值上实验组更优。
- “停药再治”策略的有效性：
- 实验组中有12名患者在进展后重新接受了双免疫治疗，其中10人（83.3%）再次获得疾病控制，中位控制时间达10.0个月，表明多数患者对治疗仍保持敏感。
安全性与生活质量- 安全性：
- 3-5级治疗相关不良事件：对照组发生率显著更高（54.3% vs. 23.5%）。
- 3-5级免疫相关不良事件：对照组发生率亦更高（28.6% vs. 8.8%）。
- 结论：在6个月后停止治疗可大幅减少严重毒性。
- 生活质量：
- 使用肺癌症状量表评估，至生活质量明确恶化的中位时间，对照组为15.5个月，而实验组尚未达到。
- 实验组延迟生活质量恶化的风险显著降低（HR=0.36， p=0.03）。
- 结论：早期停药显著延缓了患者生活质量的下降。
探索性生物标志物分析- PD-L1表达：在本研究人群中，无论采用何种截断值或检测抗体，PD-L1表达水平均未显示出预后或预测价值。
- CD103+ 组织驻留记忆T细胞：高浸润与更长的总生存期显著相关，是多因素分析中唯一有显著正面影响的生物标志物。
- FAP+/ANTXR1+ 癌相关成纤维细胞：高浸润（免疫抑制性亚型）与较差的生存趋势相关，但未达统计学显著性。
研究的局限性- 提前终止与统计效力不足：因药物注册策略原因提前终止，样本量小，无法完成计划的非劣效性检验，所有比较均为探索性。
- 开放标签设计：可能引入评估偏倚，但主要终点PFS采用了中心盲态评估以减小偏倚。
- 治疗方案特异性：结论基于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗这一特定方案，不能直接外推至当前更常用的“化疗+免疫”联合方案。
临床意义与展望- 本研究为晚期NSCLC免疫治疗“降级”策略提供了首个前瞻性长期数据。虽然非结论性，但强有力地提示：对于6个月诱导治疗有效的患者，停止治疗可能是一种在保持疗效的同时，显著改善生活质量和安全性的合理策略。
- 这挑战了免疫治疗必须持续至进展或满2年的传统观念，支持开展更多研究来优化治疗时长。
- 作者团队已基于此结果，启动了后续的IFCT-2103试验，旨在评估在当前标准的“化疗+抗PD-1”方案中，缩短维持治疗时间的可行性。
总结 IFCT-1701 DICIPLE试验尽管因故提前终止、效力有限，但其长达4年的随访数据表明，对于一线双免疫治疗6个月后疾病控制的mNSCLC患者，采用“停药并准备再治”的策略，在长期生存上未观察到劣势，同时显著降低了治疗毒副反应并更好地保持了生活质量。这项研究为重新审视和个体化制定免疫治疗持续时间提供了重要的初步依据。
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