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大家好！OHRG课题组今天想和大家分享一篇非常经典的论文，它来自2017年2月9日发表在《Nature》杂志上的综述文章，标题是 “Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders”（中文标题译为：炎症、代谢炎症和免疫代谢紊乱），作者是哈佛大学的Gökhan S. Hotamisligil教授，截至2025年11月24日，该论文的总引用次数为1,980次。这篇综述高度精简，只有三幅精美插图，却帮助大家深刻了解炎症、代谢炎症和代谢紊乱。在当今如此内卷的科研界，如何快速有效的精读（intensive reading）经典论文对于年轻的研究生和PI们来说至关重要，那么今天就跟随OHRG课题组来一起看一下我们是如何撰写和消化经典论文的吧（今天的推文较长，请耐心阅读）！
这篇题为 “炎症、代谢炎症和免疫代谢紊乱” 的综述论文深入探讨了炎症如何与代谢系统交织在一起，导致像肥胖、糖尿病这样的现代“富贵病”。在快节奏的生活中，我们常常忽略身体内部的 “隐秘战争”，但这篇文章用进化生物学的视角，揭示了为什么人类在营养过剩的时代会陷入代谢困境。读完它，你一定会感慨：原来我们的身体设计，本是为饥饿时代准备的，却在丰盛中 “翻车” 了。 论文一开篇，就从进化角度切入。Hotamisligil教授指出，人类和大多数生物体的进化过程，都是在营养短缺的环境中塑造的。自然选择青睐那些能高效储存能量、应对饥饿的机制，而不是防范过剩。举个例子，我们的身体有强大的系统来寻找食物、储存脂肪、维持血糖稳定，以防低血糖（hypoglycemia）带来的即时威胁。但高血糖（hyperglycemia）在进化史上不是大问题，因为食物稀缺的时代，糖分过剩几乎不可能发生。结果呢？当现代生活带来无限的食物供应时，这些“优势”变成了负担，导致肥胖和糖尿病泛滥。Hotamisligil教授用一个生动的比喻：我们的免疫系统，本该是守护者，却在营养过剩中“误伤”代谢平衡。 这里，小编特别想提到论文中的第一幅经典插图：
Figure 1 | Immunometabolic impact on health. 这张图描绘了慢性代谢炎症（metaflammation）如何影响多个器官，导致免疫代谢疾病集群。图中展示了营养-能量压力引发免疫代谢功能障碍，进而导致代谢炎症，最终促进衰老和过早死亡。核心元素包括肝脏、脑、胰腺和脂肪组织，这些器官中免疫细胞与代谢细胞（如肝细胞、β细胞、神经元和脂肪细胞）互动密切。免疫细胞能感知营养变化，并影响邻近细胞的脂质代谢或葡萄糖摄取。图的下方还强调，这些局部炎症会引发全身系统性响应，形成肥胖、糖尿病、心血管病、癌症、神经退行性疾病和哮喘等疾病集群。看着这张图，你会直观感受到：肥胖不是单纯的“吃多了”，而是全身免疫-代谢网络的失调。 继续深入，Hotamisligil教授强调免疫系统与代谢系统的整合是高度保守的，从无脊椎动物到哺乳类都如此。这不是巧合，而是进化优势：强劲的免疫响应需要能量支持，所以两者必须协同应对营养波动。论文将细胞因子（如TNF，tumor necrosis factor）视为 “代谢激素”，因为它们能调控能量分配。在感染时，免疫响应强劲但短暂；但在慢性营养过剩下，它变成低级慢性炎症，无法有效“消灭”威胁，却持续损伤组织。Hotamisligil教授还讨论了炎症在组织修复中的双刃剑作用：适度炎症促进修复，但持续则破坏代谢稳态。 论文的一个亮点是追溯免疫代谢整合的进化根源。以果蝇（Drosophila）为例，它的“脂肪体”同时处理脂肪储存、免疫和肝功能。这在哺乳动物中分化成了独立的脂肪组织、肝脏和免疫细胞，但核心通路高度保守。Hotamisligil教授详细描述了TNF、胰岛素和Toll样受体（TLR, toll-like receptor）三者的互动：TNF通过JNK激酶和MyD88通路抑制胰岛素信号，导致果蝇在高糖饮食下出现高血糖。敲除TNF受体Grindelwald，就能防止这种代谢缺陷。这证明，从果蝇到人类，TNF不仅是免疫因子，还是营养适应的“开关”——在饥饿时有益，在过剩时有害。 说到这里，不得不提论文的第二幅关键插图：
Figure 2 | Evolutionary conservation of immune and metabolic pathway crosstalk. 这张图对比了果蝇和哺乳动物的免疫代谢框架。左侧是果蝇的脂肪体，右侧是哺乳动物的脂肪组织和肝脏。核心是三个系统：Eiger（TNF）及其受体Wengen、dILP（胰岛素）及其受体、Toll（TLR）信号通路。图中清晰显示，TNF和TLR激活JNK，导致GSK3和Foxo抑制胰岛素信号，影响葡萄糖代谢和脂质生成。这种保守性从果蝇的dMyD88到人类的MyD88一脉相承。Hotamisligil教授补充道，果蝇的高糖饮食会激活JNK，抑制胰岛素样肽（Dilp），类似于人类肥胖。Supplemental Figure 1还列出了更多介质和网络。这张图让我联想到：进化像一张大网，我们的代谢病不过是旧机制在新环境下的 “bug”。
Supplemental Figure 1 | Immune signals and their receptors with described effects on metabolism. 论文接着探讨免疫代谢互动的具体组件。肥胖时，脂肪组织中巨噬细胞分泌TNF，导致胰岛素抵抗。这不是新发现，但Hotamisligil教授回顾了从20世纪80年代的观察到现代研究的演进：肥胖组织中M1型巨噬细胞（促炎）增加，产生细胞因子干扰葡萄糖代谢。炎症体（inflammasome）是另一个焦点，它激活IL-1β和IL-18，敲除其组件能保护小鼠免于饮食诱导的胰岛素抵抗。人类研究也支持：IL-1抑制剂改善糖尿病患者的胰岛素敏感性和β细胞存活。 Hotamisligil教授还强调适应性免疫的作用：肥胖时，CD4+ 和 CD8+ T细胞在脂肪组织中增多，而调节性T细胞（Treg）减少。Treg表达PPARγ（代谢调节因子），其缺失会加剧年龄相关胰岛素抵抗。B细胞和自然杀伤T细胞（NKT， natural killer T cells）也参与：肥胖时B细胞产生致病性免疫球蛋白。论文警告，这些变化的相对贡献仍需澄清，但翻译潜力巨大，比如针对Treg的疗法。 激素、细胞因子和信号网络的多样性是论文的另一重点。肥胖改变许多促炎或抗炎介质的生产，如白细胞介素（IL-6）：它急性时增强肌肉胰岛素信号，但慢性时诱导抵抗。信号激酶如JNK、IKK、PKC、p38等汇聚于胰岛素通路。JNK的病理性激活是基准：多研究显示其抑制葡萄糖稳态。Hotamisligil教授提醒，这些分子有上下文依赖性，全敲除或激活都可能适得其反。炎症不限于脂肪组织，还发生在下丘脑、肝、肌肉、胰岛和肠道：免疫细胞与基质细胞双向互动，决定系统性影响。 细胞器动态是免疫代谢的核心。营养波动扰乱内质网（ER, endoplasmic reticulum）功能，激活未折叠蛋白响应（UPR, unfolded protein response），后者通过JNK和IKK阻断胰岛素。ER还是炎症体激活位点。肥胖也诱导线粒体功能障碍：高脂饮食导致肝脏氧化应激，促进炎症。ER和线粒体连接异常，导致钙积累和氧化损伤。Hotamisligil教授认为，ER是营养信息向炎症转化的关键节点。 营养物作为燃料和信号分子也很关键。脂质诱导胰岛素抵抗早在1960s就观察到，现在知其涉及TLR4：饱和脂肪酸激活TLR4，敲除它保护小鼠免于高脂饮食影响。其他机制包括二酰甘油（DAG）激活PKCθ，阻断IRS-1；神经元MyD88缺失也改善抵抗。脂质如神经酰胺有促炎作用，但也有抗炎脂质提供益处。 论文的第三幅经典插图完美总结了这些整合：
Figure 3 | Convergence of key signalling molecules on both metabolic and inflammatory pathways and functional outcomes. 这张图展示了代谢和炎症信号在受体、细胞器、激酶和基因水平的融合。核心激酶PKC (蛋白激酶C，protein kinase C)、JNK和IKK调控免疫（先天/适应性响应、炎症消退）和代谢（胰岛素/胰高血糖素/FGF21作用、脂质/胆固醇代谢、食欲调控）。输入包括FFA（游离脂肪酸, free fatty acids）、TNF、IL-1、ROS（活性氧）、Ca2+等；输出影响葡萄糖/脂质代谢、蛋白/核酸合成和炎症基因。图中炎症体、iNOS和mTORC等元素突出整合性。Hotamisligil教授用这张图 (Figure 3) 强调：这些信号不是孤立的，而是免疫代谢能力的框架。DAG (甘油二酯，diacylgycerol)、FFA、H2S、PGE2 (前列腺素E2，prostaglandin E2) 等例子说明复杂性。 人类研究环节，论文追溯到1884年：脑膜炎患者常有短暂糖尿病，提示免疫与代谢链接。现代证据包括遗传、临床和流行病学：肥胖者炎症标志物升高，相关基因变异增加糖尿病风险。干预如水杨酸盐改善代谢，虽机制需进一步探索。综述结尾，Hotamisligil教授呼吁更全面理解免疫代谢：从进化保守到现代干预。论文虽是综述，却提供框架，帮助我们反思生活方式。如果大家是健身爱好者，这提醒我们：均衡饮食、运动不仅是减脂，更是调和免疫-代谢平衡。
接下来让我们总结一下该如何精读上述文献： 这篇7.5页（另加2.5页参考文献）的《Nature》综述，如果精读方法不对，可能花3天还抓不住重点；若用对方法，3小时就能把一篇神文吃透，并且立刻转化为自己的科研思路、基金标书语言和组会汇报材料。下面是OHRG课题组推荐使用的 “3+3+3精读法”，全程干货，直接复制粘贴到自己的印象笔记即可永久使用。 一、3个预读动作（30分钟，决定是否值得花3小时精读） - 先看标题+作者+期刊+引用数：2017年《Nature》review文章，引用接近2,000次，作者Hotamisligil是免疫代谢领域的 “教父级” 人物（Google Scholar总引用超14.4万次，https://scholar.google.com/citations?user=J4yrA5gAAAAJ&hl=en） → 必读。
- 翻看Figure数量和类型：3张机制图（Figure 1全景、Figure 2进化、Figure 3信号汇聚）→ 说明这篇综述是 “框架级” 而非 “数据堆砌级”，读完就能直接画自己的模型图。
- 快速扫摘要+结论最后三段 出现metaflammation、evolution、immunometabolic clusters → 立刻知道这是领域范式级文章，值得精读。
二、3轮阅读法（总计2.5–3小时） 第一轮：只读图+图注（40分钟，最重要！） - Figure 1：记住一句话 “营养过剩→代谢炎症→全身四大器官战场→疾病集群”
- Figure 2：记住 “果蝇脂肪体 = 人类脂肪+肝+免疫”，TNF-JNK-胰岛素抵抗，这条路54亿年没变
- Figure 3：记住 “所有坏事最终汇入IKK/JNK/PKC三条高速” → 这张图可以直接改两笔变成自己文章的机制图
第二轮：带着4个问题读正文（90分钟） - 这篇文章到底想建立一个什么“框架”？ 答案：把细胞因子当成 “代谢激素”，把代谢炎症当成连接进化与现代病的桥梁。
- 作者反复强调的“进化视角”到底带来了什么新洞见？ 答案：我们身体是为饥荒设计的，丰盛时代所有“生存优势”集体反噬。
- 哪些信号分子是真正的“枢纽”？答案：JNK最稳（几乎所有研究都说它坏）、IKK最复杂（既点火也灭火）、PKC最有争议。
- 作者自己都承认了哪些“矛盾”和“局限”？（该问题直接体现你是否已经读透论文）答案：IL-6、IKK、p38、XBP1等全是上下文依赖；小鼠敲基因干净，人类全是补偿机制。
第三轮：提取4类金句（30分钟，直接进自己的文献库） - 概念金句（定义metaflammation） “Chronic metabolic inflammation, Metaflammation, is a critical component of obesity and plays a critical role in metabolic pathologies such as insulin resistance and diabetes.”
- 进化金句（基金标书背景必写） “Selective pressures in evolution do not favour countermeasures against excess nutrients, but rather select for phenotypes that ensure survival in the face of deficiencies.”
- 机制金句（画图专用） “The three most heavily studied examples, PKC, JNK and IKK, can signal a multitude of immune and metabolic responses.”
- 反思金句（体现批判性思维） “Broad, potent or permanent interferences targeting immune resolution or activation may have unintended and adverse consequences.”
三、读完立刻做的3件事（把时间价值最大化） 1. 画一张自己的版本Figure 把原Figure 3改成你的研究对象（比如肝脏、骨骼肌、下丘脑、肠道），直接进标书和文章。2. 建一个 “Hotamisligil 2017” 专用文献卡片，包含：核心框架、三张图高清、4类金句、作者承认的矛盾点，以后任何代谢炎症相关项目都能秒调用。3. 写100-120字 “精读小结”：模板：“刚精读了2017年《Nature》题为 “Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders” 综述论文（引用1,900+），总结三点：a. 代谢炎症是进化留下的最大bug；b. JNK是最确定的致病通路，IKK是最复杂的双刃剑；c. 所有减重神药本质上都在模拟饥荒，熄灭代谢炎症。 建议大家基金申请书背景都引用Figure 1的疾病集群概念，机制图直接改Figure 3。”用上述方法，我们每读完一篇经典综述，不仅不会被信息淹没，还能立刻把顶级大佬的思想转变成自己的科研资产。 若可以把上述方法存好，下次遇到任何一篇《Cell》、《Nature》、《Nature Reviews》级别的论文，都可以照着来，3小时吃透，终身受用。OHRG课题组祝大家每读一篇神文，都能离大论文和大PI又近一步！
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