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OAK研究是一项全球、多中心、开放性、随机对照Ⅲ期研究，评估PD-L1抑制剂Atezolizumab对比多西他赛用于经治晚期NSCLC患者的疗效。研究的结果在今年的ESMO大会上公布，
Atezolizumab显著改善患者的总生存。2016年10月18日， FDA已批准atezolizumab用于治疗含铂方案治疗期间或治疗后进展的晚期NSCLC，EGFR或ALK阳性的患者接受相应靶向药物治疗后进展的转移性NSCLC患者也同样适用。OAK研究的结果在本月正式刊登在《柳叶刀》杂志上。
背景
PD-L1是表达在肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞上的免疫检查点蛋白，通过与其受体PD-1和B7-1（CD80）结合，介导抑制性抗肿瘤免疫。
Atezolizumab是靶向PD-L1的单克隆抗体，其作用机制不同于PD-1单抗。一方面Atezolizumab可以阻断PD-L1与PD-1的结合，重新激活T细胞杀伤肿瘤细胞；还可以阻断PD-L1与B7-1的结合，增强免疫应答。此外，由于其作用靶点为PD-L1，因此，并不影响PD-L2和PD-1的结合，这一作用机理可能可以减低自身免疫反应。
既往的II期研究POPLAR结果显示，Atezolizumab对比多西他赛用于既往经治的NSCLC可以显著改善患者的总生存（12.6m vs. 9.7m；HR=0.69，95%CI， 0.52-0.92），且亚组分析的结果提示，肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1的表达水平可以预测Atezolizumab的疗效。OAK研究是的第一个III期临床研究，旨在评估PD-L1单抗Atezolizumab对比多西他赛用于经治的局部晚期或晚期NSCLC的疗效和安全性。
方法
入组人群：鳞癌或非鳞NSCLC；ECOG PS评分0-1分；既往接受过1-2线的系统性化疗（至少有一次含铂双药化疗）的IIIB-IV期NSCLC；既往TKI失败的EGFR突变或ALK重排的患者和治疗后无症状的脑转移患者均可以入组。排除标准包括：有自身免疫性疾病史；既往接受过多西他赛，CD137激动剂或靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1治疗的患者。
分层因素：PD-L1表达水平（IC0 vs IC1 vs IC2 vs IC3）、既往化疗线数（1或2）、组织学类型（非鳞vs鳞癌）。PD-L1表达采用VENTANA SP142 PD-L1免疫组化检测。TC1/2/3或IC1/2/3定义为≥1%的肿瘤细胞或肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1表达阳性；TC2/3或IC2/3定义为≥5%的上述细胞阳性；TC3或IC3定义为≥50%的TC或≥10%的ILC阳性；TC0或IC0定义为<1%的TC或IC表达。
治疗：患者1:1随机分配接受Atezolizumab 1200mg，q3w或多西他赛75mg／m^2，q3w；治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。允许患者在PD后继续使用Atezolizumab，如果研究者认定患者仍有临床获益。
主要研究终点：ITT人群和 TC1/2/3或IC1/2/3人群的OS；次要研究终点为研究者评估的PFS，ORR，疗效持续时间（DoR）和安全性。
结果
进展后生存期延长（PPPS）是指免疫治疗对肿瘤患者的总生存期有积极影响，这种影响是指肿瘤缓解率或无进展生存期（PFS）以外的临床获益。在非常规的免疫治疗中，由于肿瘤免疫浸润或延迟应答等原因，该获益可见于部分患者。毫无疑问，这种现象降低了RECIST v1.1 标准中疾病进展（PD）预测治疗失败的效力。 在OAK 研究的初步分析中（850例），研究者入组二线或三线治疗的NSCLC 患者，对比了Atezolizumab 和多西他赛的疗效，发现Atezolizumab 组患者的总生存期（OS）更长（HR=0.73，95%CI 0.62~0.87），但两组的PFS 相似（HR=0.95，95%CI 0.82~1.10）。在本研究中，研究者评估了疾病进展后Atezolizumab 的疗效，指标包括PD后肿瘤退缩情况、OS 和安全性。 该研究将患者分为Atezolizumab组（Atezolizumab 1200 mg，每3 周一次，静脉注射，直至PD 或研究者认定的临床获益失败）与多西他赛组（多西他赛75mg/m2，每3 周一次，直至RECIST 标准的PD）。两组互不交叉。结果显示，Atezolizumab 组共纳入332 例患者，51%（168 例） 发生TBP，其中7%（12/168）出现肿瘤病灶的缓解，49%（83/168）的患者病灶保持稳定，中位OS 为12.7 个月（95%CI9.3~14.9 个月），且没有出现药物安全风险增加的情况。 研究共入组1225人，本次分析仅纳入最初统计估算计划入组的850人，Atezolizumab组和多西他赛组分别425人，两组患者基线特征均衡。Atezolizumab组和多西他赛组的中位治疗时间分别为3.4个月和2.1个月，其中Atezolizumab组中，有40%的患者在影像学评价进展后继续用药，中位的进站后治疗时间为3个周期。
主要研究终点OS对比：
截至2016年7月7日，中位随访时间为21个月，其中569例患者死亡（Atezolizumab组和多西他赛组分别为271例和298例）。无论是ITT人群，还是TC1/2/3或IC1/2/3人群，对比多西他赛Atezolizumab均显著改善患者OS。
ITT人群中，Atezolizumab组和多西他赛组的OS分别为13.8m和9.6m，HR=0.73（95%CI，0.62-0.87），P=0.0003。
Atezolizumab组和多西他赛组TC1/2/3或IC1/2/3患者分别为241例和222例。截至最后随访日期，共300例患者死亡，两组死亡人数分别为153例（63%）和149例（67%）。两组的中位OS分别位15.7m和10.3m，HR=0.74（95%CI，0.58-0.93），P=0.0102.
图2. TC1/2/3或IC1/2/3人群中两组OS对比
次要研究终点PFS、ORR、DOR对比：
ITT人群中，atezolizumab组和多西他赛组的中位PFS分别为2.8m和4.0m（HR=0.95；95%CI 0.82-1.10）；ORR分别为14%和13%。中位DOR对比，atezolizumab组优于多西他赛，16.3m vs. 6.2m.
亚组分析：
在TC0和IC0的患者中，atezolizumab同样显著优于多西他赛，中位OS分别为12.6m和8.9m（HR=0.75；95%CI 0.59-0.96）。
值得一提的是，PD-L1高表达人群中（TC3或IC3）从atezolizumab的治疗中显著获益，两组中位OS分别为20.5m和8.9m（HR=0.41；95%CI 0.27-0.64）。
图3. TC3或IC3人群中两组OS对比
为了进一步评估TC和IC上PD-L1表达的预测作用，研究者进一步分析了TC1/2/3，IC0亚组的疗效，Atezolizumab组和多西他赛组的mOS分别为13.2m（95%CI，7.8-20.5m）和12m（3.7–14.7），HR= 0.72 [95% CI，0.36–1.45]。在TC0，IC1/2/3亚组中，两组mOS分别为14.3 m（95% CI 10.6–18.4）和9.8 m（7.3–13.7），
HR=0.73, [95% CI 0.52–1.02]。与ITT人群对比，这两个亚组人群从Atezolizumab中的治疗获益相似，并没有明显差别，但因为目前亚组人数较少，目前尚无确定的结论。下图总结了不同PD-L1表达水平患者的OS对比。
图4. 不同PD-L1表达水平患者的OS对比汇总
进一步分析不同组织学类型（鳞癌 vs 非鳞癌）、基线脑转移状态、吸烟史、EGFR突变状态患者的疗效，除EGFR突变亚组（HR=1.24 [95% CI 0.71–2.18]），其余各亚型患者更倾向于从Atezolizumab的治疗中获益。
图5. 各亚组患者的OS对比汇总
安全性分析
Atezolizumab组和多西他赛组，3-4级的不良事件（AE）发生率分别为37%和54%；治疗相关的3-4级AE，Atezolizumab（15%，90/609）低于多西他赛（43%，247/578）。
结论
OAK研究是第一个随机III期临床研究，在既往经治的NSCLC中，对比PD-L1单抗与多西他赛。无论患者的PD-L1表达水平和组织学类型，atezolizumab均显著改善的OS。亚组分析提示，PD-L1表达越高，患者的疗效越好，在PD-L1高表达（TC3 或 IC3）患者中，atezolizumab组患者的mOS达到了20.5m，这是相当显著的。与既往II期研究POPLAR，PD-L1高表达的患者，atezolizumab的获益更多，但对于PD-L1不表达或极低表达的患者，atezolizumab同样优于多西他赛，其中的生物机制仍有待进一步研究。此外，OAK研究中，atezolizumab组和多西他赛组的ORR和PFS并没有差别，而接受atezolizumab患者，OS显著获益，这是否与疗效评价中的“假性进展”有关，仍需要进一步研究。
参考文献：
A. Rittmeyer, F. Barlesi, D. Waterkamp, et al., “Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial,” The Lancet, 2016.
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