KRAS基因突变

基因：KRAS
突变类型：突变

临床意义：
KRAS 突变可能导致非小细胞肺癌对 EGFR 靶向药物敏感性降低。
1.NCCN指南建议，转移性结直肠需检测RAS基因状态，RAS突变状态是EGFR/ERBB2抑制剂疗效的负向预测因素。
2.NCCN指南对肠癌的一线的推荐，EGFR单抗西妥昔单抗和帕尼单抗仅适用RAS野生型的左半结肠癌。

发生率：

有适应证药物：

• KRAS靶点合集
• 索托拉西（sotorasib，Lumakras，AMG 510） KRAS-G12C   Sotorasib（Lumakras）  安进（Amgen）
• Adagrasib（MRTX849）
  
  

两种 KRAS G12C 抑制剂被用于临床，可以看出其 ORR 均未超过 50%，KRAS G12C 抑制剂的疗效仍有提升空间。目前增进 KRAS G12C 抑制剂疗效的策略主要包括研发新制剂和联合治疗两大方向。
KRAS G12C 信号通路围绕 KRAS GDP/GTP 循环进行，KRAS 失活状态为 GDP 结合状态，而 KRAS 活性状态为 GTP 结合状态。Sotorasib 和 Adagrasib 均作用于 GDP 结合状态，将 KRAS 锁定在失活状态而发挥药理学作用。新的研发方向将抑制 KRAS GTP 结合状态，RMC-6291、RMC-6236 是其中的代表。另外一种思路是研发选择性 KRAS G12D 抑制剂，MRTX1133 是其中的代表制剂。

临床试验中：

肺癌的分子诊断：KRAS基因

引言

非小细胞肺癌（NSCLC）基因突变已不再是一个新话题，针对不同基因的突变，如今已有多种多样的靶向药物衍生出来。当然众所周知，并非所有基因的突变都有较好的治疗药物。KRAS突变便是臭名昭著和预后不良的标志物之一。对于KRAS突变型肺癌的治疗，是束手无策还是柳暗花明？让我们纵览KRAS突变非小细胞肺癌的“前世今生”。

KRAS基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)为大鼠肉瘤病毒基因同源物，属于RAS基因家族（KRAS、NRAS、HRAS），位于12号染色体的短臂上。KRAS在多种实体肿瘤中均会发生基因突变，其中胰腺导管腺癌发生突变的几率最高，突变形式包括KRAS-G12D、KRAS-G12C和KRAS-G12V等。而在非小细胞肺癌中，KRAS基因以KRAS-G12C点突变最为常见。当KRAS基因出现G12C点突变后，其本身具备的GTP水解酶活性就会丢失，进而激活RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR和Ral-GDS等多条信号传导通路，使细胞具有恶性潜能并逐渐癌变，最终引起肺癌的发生。KRAS突变在吸烟者中较为常见，其突变率在非小细胞肺癌中约为15%-25%，在肺腺癌中约为25%-30%，在腺鳞癌中突变率约为3.8%，在肺鳞癌中罕见。

KRAS基因突变被认为是非小细胞肺癌患者的不良预后因素。2020年吴一龙教授团队发表了迄今为止最大规模的中国非小细胞肺癌患者KRAS突变的临床特征和预后价值分析[1]，其回顾性了2016年1月到2019年9月间多个中心接受过二代测序检测的3998例非小细胞肺癌患者数据（包含肿瘤组织样本和液体活检样本），结果显示：在非小细胞肺癌患者中，KRAS基因突变率为9.8%，其中29.5%为G12C位点突变。与non-G12C突变相比，KRAS-G12C突变患者中男性患者比例更高（85.2% vs 67.4%,P<0.0001），吸烟的患者更多(76.2% vs 53.4%,P=0.02)，同时与其他研究保持一致的是KRAS无论以何种方式突变均提示预后不佳。

KRAS G12C和non-G12C突变的临床和病理特征

KRAS突变型患者预后不佳

一、无奈之选——化疗

抗KRAS位点治疗药物的研发经历了将近40年的努力，这些努力包括针对KRAS蛋白本身、翻译后修饰、膜定位、蛋白-蛋白互作以及下游信号通路的调控，而这些努力在临床研究中大多是失败的。原因可能是KRAS蛋白除了GTP/GDP结合口袋外，其余表面光滑且相对较浅，针对KRAS成药困难。因此长期以来含铂化疗一直是KRAS突变肺癌治疗的首选，然而化疗疗效也并不理想。

2016年Hames ML等人发表了一篇回顾性研究[2]，结果提示存在KRAS突变的患者在一线化疗中的无进展生存期（PFS）要明显短于没有突变的患者(4.5m vs 5.7m, P=0.008)。同时，不同化疗方案的疗效也存在差异，Wouter W等人分析比较了464例应用不同方案化疗对KRAS突变患者的影响[3]，发现紫杉醇联合铂的客观缓解率（ORR）及PFS要优于应用培美曲塞联合铂类的治疗方案，在亚组分析中发现存在G12V突变患者，紫杉醇类药物显著改善了ORR(67%，P<0.01)，但未观察到PFS和总生存（OS）的延长；然而存在G12C或G12D突变的患者在所有治疗组的ORR、PFS和OS均具无统计学差异。

不同化疗方案对常见KRAS突变的疗效

二、一线生机？——大分子抗血管药物

体外研究发现KRAS突变显著增加VEGF和IL-8表达，通过NF-kB通路上调肿瘤血管生成。虽然对KRAS突变NSCLC患者应用抗血管生成药物具有理论基础，然而目前贝伐珠单抗联合化疗的获益结果并不一致，2015年Anna K等人发现贝伐珠单抗联合化疗并不能改善KRAS突变患者的OS（HR=0.88, 95%CI: 0.30~2.76)[4]。然而在2019年áron Kristof Ghimessy等人回顾性分析了501例晚期初治肺腺癌患者[5]，比较患者接受含铂化疗加或不加贝伐珠单抗的疗效（其中贝伐珠单抗+化疗组有95例KRAS突变患者，单纯化疗组有75例KRAS突变患者），结果提示无论患者是否存在KRAS突变，贝伐珠单抗联合化疗相对于单纯化疗都可给患者带来生存获益（P=0.0002）。


贝伐珠单抗联合化疗治疗KRAS突变患者的疗效

至此，虽然目前报道不一，但抗血管生成类药物贝伐单抗似乎给KRAS突变肺癌患者带来转机。

三、无限探索——KRAS通路其他靶点

因既往被认为难以成药的RAS蛋白结构的特殊性，学者们从未停止在KRAS下游通路的探索。小分子多靶点药物索拉非尼在治疗多线耐药的非小细胞肺癌患者的III期临床研究中[6]，亚组分析提示无论有无KRAS突变，索拉非尼较安慰剂均能延长PFS，但对OS无明显差别。

在干扰下游通路MEK抑制剂的探索方面，司美替尼联合多西他赛治疗多线治疗耐药后NSCLC患者的Ⅲ期研究中提示[7]，与多西他赛联合安慰剂对比，司美替尼的加入并没有有效延长患者的PFS（3.9m vs 2.8m，P=0.44）及OS（8.7m vs 7.9m，P=0.64）。此外多靶点小分子抑制剂如VS-6766，即RAF/MEK抑制剂，在其I期多瘤种的试验中展现出对于肺癌KRAS突变患者的有效性[8]，但仍需后续II、III期研究来进一步支持验证。

四、黎明前的曙光——免疫治疗

2019年Mazieres J等人在接受ICI单药治疗且至少有一个致癌驱动程序改变的晚期NSCLC患者中进行了一项回顾性分析[9]，该研究发现在24个研究中心的551名患者中，KRAS突变患者在免疫相关治疗中的ORR要高于其他类型驱动基因突变，ORR为26%，就此打开了KRAS突变患者的免疫治疗之路。

不同驱动基因突变对ICI治疗的疗效

基础研究表明KRAS信号通路激活可抑制TTP的活性，进而稳定PD-L1mRNA，增加PD-L1的合成，从而上调PD-L1的表达。在临床应用中，免疫治疗在该人群中的疗效也得到验证。一线免疫单药治疗的KEYNOTE-042研究中[10]，帕博利珠单抗单药对比化疗显著延长KRAS突变患者的PFS（HR=0.51，12m vs 6m），其中KRAS-G12C突变患者似乎获益更多（HR=0.27，15m vs 6m）。在二线免疫单药CheckMate-057研究[11]中，62例KRAS突变患者从纳武利尤单抗治疗得到了生存获益（HR=0.52, 95%CI: 0.29～0.95）。以及OAK研究[12]中，59例KRAS突变患者从阿替利珠单抗治疗中有获益趋势（HR=0.71, 95%CI: 0.38～1.35）。

KRAS的突变类型是否会影响免疫治疗疗效呢？2020年ESMO上Mazieres等人进行了一项多中心回顾性分析[13]，比较不同的基因突变类型对免疫治疗的影响，结果提示对比其他突变类型，G12C突变更容易从免疫单药的治疗中获益。

不同KRAS突变类型对免疫单药的疗效

免疫单药在KRAS阳性非小细胞肺癌患者一线及二线治疗中似乎看到了获益，那么免疫联合化疗是否同样给患者带来获益呢？2019年ESMO上，Gadgeel等人发表一篇摘要[14]，其探索性分析了KEYNOTE-189研究中患者的KRAS突变状态与化疗联合或不联合帕博利珠单抗疗效的相关性，289例患者中89例存在KRAS突变，包括37例KRAS-G12C突变，结果提示无论患者是否存在KRAS突变，均可从帕博利珠单联合化疗的治疗中获益（KRAS突变组ORR 40.7% vs 26.7%; mPFS 9m vs 5m）（KRAS野生组ORR 47.6% vs 10.9%，mPFS 9m vs 5m），然而在KRAS-G12C突变亚组中，患者总生存又似乎没有获益（mOS 18m vs 25m，HR=1.14，95%CI: 0.45～2.92）。

KEYNOTE-189研究中KRAS突变状态与化疗±帕博利珠单抗疗效的相关性

基于各种各样相互矛盾结果，2021年Thierry Landre等人发表了一篇关于晚期KRAS突变NSCLC一线或二线抗PD-(L)1治疗联合或不联合化疗的荟萃分析[15]，纳入3项一线试验（IMpower-150、KEYNOTE-189和KEYNOTE-042）和3项二线试验（Oak、Poplan和CheckMate-057），一共纳入1313例NSCLC患者（其中386例KRAS突变型和927例KRAS野生型患者），结果提示无论是否联合化疗，抗PD-(L)1都可以延长KRAS突变NSCLC患者的OS（HR=0.59, 95%CI: 0.49~0.72；P<0.00001）和PFS（HR=0.58, 95%CI: 0.43~0.78; P=0.0003），同时在KRAS突变型NSCLC患者中，抗PD-(L)1联合化疗或不联合化疗的疗效似乎明显高于KRAS野生型NSCLC患者(χ2=10.13; P=0.001)。

晚期KRAS突变NSCLC一线或二线抗PD-(L)1±化疗的荟萃分析

然而除了单纯KRAS突变外，联合其他位点同时突变在NSCLC患者中也并不少见，此类患者是否也能从免疫治疗中获益呢？常见与KRAS合并突变的基因包括TP53(KP)及STK11(KL)，两种合并突变对免疫治疗的反应截然不同，相比之下KL突变负荷更高，STK11基因失活会导致促肿瘤中性粒细胞浸润增加，降低PD-L1表达，因而表现出“冷肿瘤”，而KP型肿瘤对于炎症应答相应更强烈，表现出“热肿瘤”。

常见与KRAS合并突变的基因包括TP53及STK11

2018年Skoulidis F等人首次发表了一篇关于KRAS基因与其他基因共突变对于免疫治疗预后分析[16]，提示KL、KP和K-only组对PD-1抑制剂的客观反应率明显不同（P<0.001）。KL肿瘤表现出对PD-1抑制剂的耐药性（总体ORR为7.4%），相比KP对PD-1抑制剂更敏感（总体ORR为35.7%）。

KRAS基因与其他基因共突变对免疫治疗的预后分析

相似的研究还有2021年ASCO上Rebecca Heist报道的关于肺腺癌KRAS-G12C合并STK11共突变患者一线免疫治疗疗效的真实世界研究[17]，结果提示在存在KRAS-G12C突变330名患者中，合并STK11突变率为21%。与没有合并STK11的患者相比，合并突变的患者在二次治疗间隔时间（TTNT）（HR=2.7，95% CI: 1.8~4.0，P<0.0001）、停药间隔时间(TTD)（HR=1.4，95% CI: 1.0-2.0，P<0.04)和真实世界总生存期(rwOS)(HR=3.2, 95% CI: 2.0-5.1, P<0.0001)均具有统计学差异，提示合并STK11突变患者免疫治疗预后差。

共突变患者和非共突变患者的免疫治疗疗效差异是否与PD-L1表达相关？本月美国丹娜-法伯癌症研究所的Biagio Ricciuti等在《胸部肿瘤学杂志》上发表了一篇关于KRAS、STK11和KEAP1突变状态对肺腺癌免疫疗效影响的研究[18]。该研究纳入4家研究中心的1261例接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期肺腺癌患者，其中发现KRAS/STK11共突变138例（10.9%），KRAS/KEAP1共突变101例（8.4%），STK11/KEAP1共突变113例（9.4%）。该研究还统计了3种基因合并突变对PD-L1及TMB的影响，结果提示，无论KRAS突变与否，若存在STK11突变，则患者的PD-L1表达显著较低；若KRAS/KEAP1存在共突变，则患者的PD-L1表达显著较低，而KRAS无突变时，KEAP1突变与否不影响PD-L1表达。

与之前的研究报道保持一致，KRAS/STK11共突变患者的免疫疗效明显减弱，而对于KRAS野生患者，STK11单独突变则不影响免疫疗效。无论PD-L1表达处于何种水平（<1%，1-49% 和≥50%），相对KRAS突变/STK11野生的患者来说，KRAS/STK11共突变的患者免疫疗效都显著更差。

KRAS/STK11共突变患者的免疫治疗疗效

与之相似，KRAS/KEAP1共突变的免疫治疗疗效同样明显减弱，而KEAP1单独突变不影响免疫疗效。PD-L1中低表达组（即PD-L1表达<1%和1-49%），KRAS/KEAP1共突变的免疫疗效相对KRAS突变/KEAP1野生的患者显著更差。




KRAS/KEAP1共突变患者的免疫治疗疗效

综上所述，存在KRAS突变的NSCLC患者预后差，若伴随STK11和（或）KEAP1突变则预后更差，存在合并突变的患者接受ICI治疗的预后也差强人意，对于这部分患者需要更为有效的治疗方案。2020年ESMO上IMpower150试验回顾分析了该试验中存在合并突变的患者的疗效[19]，该研究结果提示，虽然在KRAS合并STK11和（或）KEAP1突变的人群生存数据更差，但这组人群的OS和PFS可以从ABCP方案治疗中获益。

IMpower150试验回顾分析

至此，KRAS突变非小细胞肺癌患者的免疫治疗之路仍有很多未解之谜，仍需更多试验的证实。虽然前路还很崎岖，但免疫治疗或许如山中曲径，可以通往KRAS突变NSCLC患者的“桃花源”。

五、“铁树开花”！——靶向治疗

如之前所提及KRAS蛋白体积较小且表面平滑，除了与GTP/GDP结合的“口袋”之外，没有适合其它小分子结合的“口袋”，同时RAS与GTP的亲和力非常高，药物难以与底物竞争，长期以来的研究显示针对KRAS突变似乎无法成药。直到2013年，Ostrem等人发现当靶向KRAS-G12C-GDP的半胱氨酸位点时，KRAS蛋白会在Switch-Ⅱ的下方形成一个适合小分子药物结合的“口袋”，这些化合物与KRAS蛋白结合后会干扰GDP与KRAS的解离，从而影响KRAS与GTP的结合进入激活状态，该“口袋”仅在KRAS G12C-GDP的状态下存在，该发现解决了KRAS蛋白表面缺乏与小分子结合的“口袋”问题，为直接靶向KRAS蛋白带来了希望。

Sotorasib（AMG510）是一种口服的小分子、特异性、不可逆KRASG12C抑制剂，口服后可特异性地与KRAS G12C蛋白结合，干扰KRAS-G12C蛋白上GDP的解离，通过将KRAS-G12C蛋白锁定在失活的GDP-bound状态，抑制KRAS介导的信号传导。在Sotorasib的II期临床中[20]，124例既往接受1-3线治疗的KRAS-G12C突变NSCLC患者中，有46例患者达到客观缓解（37.1%；95%CI: 28.6～46.2），其中4例（3.2%）完全缓解，中位缓解时间达11.1个月（95% CI: 6.9～无法评估），中位PFS为6.8个月（95% CI: 5.1～8.2），中位OS为12.5个月（95%CI: 10.0～无法评估）。

Sotorasib的疗效

因此，2021年5月，FDA已宣布加速批准KRAS-G12C抑制剂Sotorasib上市，目前Sotorasib也被NCCN指南推荐用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS-G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。与此同时关于Sotorasib单药及联合化疗药物治疗其他瘤种KRAS突变的临床试验也在如火如荼进行着。

无独有偶，Adagrasib（MRTX849）是另一个KRAS-G12C突变体选择性抑制剂，可与KRAS-G12C不可逆地结合并将其锁定在失活的状态。MRTX849在来自多种肿瘤类型的26个KRAS-G12C阳性细胞系患者来源的异种移植模型的17个中表现出明显的肿瘤消退，并且在KRAS-G12C阳性肺腺癌和结肠癌患者中观察到了客观反应[21]，当然其有效性还需更多临床试验的验证。

未来探索

宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来。随着过去十年间靶向治疗及免疫治疗的相继问世，我们现在对KRAS突变NSCLC患者的治疗终于有了更多更好的选择。然而更多悬而未决的的问题接踵而至：

• KRAS突变NSCLC患者是选择单药免疫还是选择免疫联合化疗？
• 针对不同KRAS突变类型是否选取不同的治疗方案？
• 存在联合突变的KRAS患者的治疗该如何选择？
• 小分子靶向药物是否可以联合免疫治疗，是否可以联合化疗，是否可以联合其他靶向药物治疗？
  

该领域正步入一个激动人心的创新临床试验时代，相信KRAS突变患者也终将会找到属于自己的那一抹芳香。

在今年五月底，海外研发巨头安进公司的KRAS G12C抑制剂Sotorasib获得FDA批准上市。截止到目前也仍是唯一一款获批上市的KRAS靶点药物，KRAS不可成药的历史也因此被彻底改写。

随后，权威指南NCCN便在2021.V5版更新中，将KRAS纳入了晚期或转移的非小细胞肺癌患者必检的分子检测中。同时推荐Sotorasib作为KRAS G12C阳性突变的患者后续的治疗方案。

KRAS之所以会受到那么多的关注，还是因为它作为一个被早期发现的致癌突变，在欧美人群中的突变率显高。

有研究显示：KRAS在胰腺癌、结直肠癌以及肺腺癌的突发频率分别为：86%、41%以及32%，且在肺癌中又以KRAS G12C的突变率最高，占到KRAS突发率的46%。也就说KRAS G12C在肺癌的突变率大概占到15%，和众多公司在KRAS G12C抑制剂项目启动时所使用的全球患者的数据接近：非小细胞肺癌约13~15%，结直肠癌约4~5%。

而在《新英格兰医学杂志》发表的调查显示：哈佛医学院布莱根妇女医院对超3万患者的样本进行数据分析后，发现在KRAS G12C突变最为常见的非小细胞癌中，白人患病概率为13%，黑人为10.9%，亚裔患者只有3.6%。

这一研究结果，与国内研究相近。在2020年6月，广东省肺癌研究所所长吴一龙团队发表的一项大规模统计发现，中国非小细胞肺癌患者中，只有约3%是KRAS G12C突变。看到这里，其实我们可能会觉得这个KRAS G12C靶点热度肯定没PD-1“香了”。

随着药物上市，除了在今年ASCO公布了它的中期临床研究数据，CodeBreaK100临床Ⅱ期研究的总生存期和探索性亚组分析数据：mOS达到12.5个月。亚组分析结果显示：先前接受PD-1/L1治疗的患者mOS为17.7个月。

作为靶向药都需要面临一个挑战，便是耐药问题

关于KRAS G12C抑制剂的耐药研究进展，在今年6月份发表在新英格兰杂志的MRTX849临床试验中（该药物还没有获批），对38 例出现耐药的患者进行组织学和基因组分析，确定了17 例（45%）患者中NSCLC产生耐药的可能机制：KRAS基因的二次突变或基因扩增（如G12C扩增或G12D突变）；RTK-RAS信号通路其他基因突变（如：MET扩增或BRAF V600E突变）；腺癌向鳞状细胞癌的组织学转化。

以上是关于KRAS G12C抑制剂相关的主要进展内容。有信息显示百济神州获得Sotorasib在中国的独家商业化权利，且在中国海南博鳌开始销售，这给国内KRAS G12C突变患者带来了新的希望。

参考资料：

1.https://www.fda.gov/drugs/resour ... -g12c-mutated-nsclc

2.NCCN NSCLC V7.2021

3.Moore Amanda R,Rosenberg Scott C,McCormick Frank et al. Author Correction: RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged?[J] .Nat Rev Drug Discov, 2020, 19: 902.

4.Nassar Amin H,Adib Elio,Kwiatkowski David J,KRASDistribution of   Somatic Mutations across Race, Sex, and Cancer Type.[J] .N Engl J Med, 2021, 384: 185-187.

5.Liu Si-Yang,Sun Hao,Zhou Jia-Ying et al. KRAS G12CClinical characteristics and prognostic value of the  mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients.[J] .Biomark Res, 2020, 8: 22.

6.ASCO.2021

7.Awad Mark M,Liu Shengwu,Rybkin Igor I et al. Acquired Resistance to KRAS Inhibition in Cancer.[J] .N Engl J Med, 2021, 384: 2382-2393.

几种常见癌种中KRAS基因突变的频率

doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2148
中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，见图2。

中国肺腺癌中KRAS突变亚型  DOI：10.2147/OTT.S96834

KRAS篇概要
KRAS G12C
1. CodeBreaK100研究：AMG510，II期，后线，ORR为37.10%、DCR为80.60%，PFS为6.8个月、OS为12.5个月
2. KRYSTAL-1研究：MRTX849，Ⅱ期，后线，ORR为42.9%、DCR为79.5%，PFS为6.5个月、OS为12.6个月
3. NCT05383898研究：D-1553，I期，后线，ORR为40.5%、DCR为91.9%、PFS为8.18个月
KRAS 非G12C
4. VS-6766±defactinib：Ⅰ期，后线，肺癌有效率57%，卵巢癌有效率56%
5. VS-6766：Ⅰ期，后线，肺癌有效率30%，妇瘤60%
免疫治疗[11]
6. KRAS 突变与肿瘤免疫原性高和炎症性微环境相关。多项研究显示，与单纯化疗比较，KRAS 突变患者从免疫治疗中获益更多，“免疫+化疗”获益更多。
靶向治疗MAPK途径参与细胞的生长、发育、分化、凋亡等一系列细胞生理活动，是人类恶性肿瘤中最常见的致癌途径，与大约三分之一的实体瘤和一半多发性骨髓瘤相关。MAPK途径的经典通路之一就是RAS-RAF-MEK-ERK通路，目前临床上虽然已有了一些MAPK通路蛋白的抑制剂，但是考虑到它们对KRAS突变肿瘤的低效能和非肿瘤/非突变选择性疗法潜在的细胞毒性，靶向MAPK通路的疗法在KRAS突变肿瘤中仍是禁忌，所以亟需发展针对KRAS突变的具有肿瘤选择性的疗法。
AMG510是第一种直接靶向KRAS Gly12Cys的药物，并且已在KRAS Gly12Cys突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出抗肿瘤活性。在RAF突变型恶性肿瘤中，BRAF和MEK的联合抑制可改善BRAFV⁶⁰⁰（即Val600）突变型黑素瘤患者的总体生存率。总体而言，实体瘤RAS-RAF-MEK途径的靶向治疗，除了BRAFV⁶⁰⁰或KRAS Gly12Cys，其他仍未得到满足。

了解：RAS蛋白是一类鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，具有GTP水解酶活性，当其与GDP结合时，处于非激活状态(关)，而与GTP结合时被活化(开)。鸟嘌呤核苷酸转换因子(guanine nucleotide exchange factors，GEFs)促进GTP与RAS结合，继而激活多条信号通路，如RAF-MEK-ERK，P13K-AKT-mTOR【PIK3信号通路通常能独立于RAF-MEK-ERK信号通路而促进肿瘤细胞生长。依赖于RAF-MEK-ERK信号存活的KRAS突变型肿瘤，被称为KRAS突变依赖型肿瘤，而部分肿瘤细胞可以通过其他信号通路继续生存，为KRAS突变非依赖型肿瘤】和Ral-GDS等，调节肿瘤的生长、增殖、分化、和凋亡等生命过程。KRAS是RAS家族中最重要的基因，且KRAS突变是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一。KRAS一旦发生突变，就会丧失GTP水解酶活性，进而持续活化，促使细胞持续增殖而癌变。

KRAS G12CAMG510NEJM丨肺癌，安进KRAS抑制剂II期研究结果喜人，ORR高达37.1%

CodeBreaK100试验：一项多中心、单组、开放标签、2期试验，目的是在局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者中评估sotorasib单药治疗的疗效和安全性。研究纳入在接受免疫治疗或铂类联合化疗之后，或者在接受免疫治疗和铂类联合化疗这两种治疗之后发生疾病进展的患者。患者口服sotorasib、960mg、每日一次。主要终点是客观缓解（完全或部分缓解）；次要终点包括缓解持续时间、疾病控制、至缓解的时间、无进展生存期、总生存期及安全性。研究结果：从2019年8月13日至2020年2月5日，共纳入126例既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者，并接受了至少1剂sotorasib治疗。其中2例患者在基线时无可测量病变，因此无法评估其缓解情况。

患者基线特征

1. 数据截止日期为2021年3月15日，中位随访时间为15.3个月。在接受缓解情况评估的124例患者中，ORR为37.1%（95% CI，28.6-46.2），DCR为80.6%（95% CI，72.6-87.2）；PFS为为6.8个月（95% CI，5.1-8.2），6个月、9个月无进展生存率分别为52.2%（95% CI，42.6-60.9）和37.5%（95% CI，28.4-46.5）。在根据既往接受的治疗线数，以及根据既往是否接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗定义的预设亚组中，达到客观缓解的患者百分比一致。
↑ 临床疗效

图1 →

2. 在达到客观缓解的46例患者中，中位缓解时间为1.4个月（1.2-10.1），中位缓解持续时间为11.1个月（95% CI，6.9-无法评估）。有33例缓解患者（71.7%）中在首次肿瘤评估时（约第6周）即可观察到缓解。3. 全部126例患者，OS为12.5个月（95% CI，10.0-无法评估）（图1D）。
安全性：125例患者（99.2%）发生了不良事件；最常见的不良事件包括腹泻（64例患者[50.8%]）、恶心（39例[31.0%]）、疲劳（32例[25.4%]）、关节痛（27例[21.4%]）、AST水平升高（27例[21.4%]）和ALT水平升高（26例[20.6%]）。不良事件最严重级别为3级、4级和5级的患者人数分别为53（42.1%）、4（3.2%）和20（15.9%）。

MRTX849KRAS新药MRTX849初露峥嵘，疾病控制率高达96%

KRYSTAL-1试验[1]：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果（II期），评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。
纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗；4. ECOG评分0-1分；5. 有可测量病变（RECIST1.1版）。
排除标准：1. 未治疗的活动性脑转移；2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗；3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点：患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解（BICR评估）；次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。

研究结果：截至2021年10月15日，共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；中位年龄64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1分分别占比15.5%和83.6%；中位经治线数为二线，接受三线及以上患者达22%；98.3%的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗；基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估，4 名患者在基线时有可测量的疾病，但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达79.5%；中位反应时间1.4个月，中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2-19.2），估计 1 年总生存率为 50.8%（95% CI，40.9-60.0）。


基线特征


DOR、PFS、OS



整体疗效

颅内缓解

脑转移：使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估，确定了42例基线时有CNS转移的患者，中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中（有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗），独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%，颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中（42例），中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究，且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者，因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
安全性：最常见的事件是腹泻（82[70.7%]）、恶心（81[69.8%]）、疲劳（69[59.5%]）、呕吐（66[56.9%]）、贫血（42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者（44.8%）出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件；最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高（各占 4.3%）和 AST 水平升高（3.4%）。治疗相关的不良事件导致60例患者（51.7%）的剂量减少和71例患者（61.2%）的剂量中断；8例患者（6.9%）因治疗相关不良事件而停用。
不良反应1
不良反应2D-1553患者招募丨D-1553治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤

NCT05383898研究：KRAS-G12C突变发生在大约15%的非小细胞肺癌（NSCLC）、3%的结直肠癌（CRC）和约1%的其他几种实体瘤中。D-1553是益方生物研发的新型、强效且具有口服生物利用度的KRASG12C抑制剂，于2020年10月获得FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动I期临床试验，并于2021年1月获批于中国开展I/II期临床试验。本研究首次公布了D-1553用于治疗KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的临床I期试验结果。 该临床I期试验入组KRAS G12C突变，标准疗法难治或不耐受的NSCLC患者。

I期剂量递增、扩展 ↑

基线特征 →

研究结果: 1）

截至2022年9月12日，纳入79例NSCLC患者。

75名患者（94.9%）报告了与治疗相关的不良事件，其中30名患者出现了3级或4级事件（38.0%）。大多数的不良事件是可以控制的，患者对研究治疗的耐受性良好。

安全性

临床疗效

2）在74名可评估疗效的患者中，30名患者有部分反应（PR），38名患者病情稳定（SD），证实ORR和DCR分别为40.5%和91.9%。中位PFS为8.2个月，中位DOR为7.1个月。在推荐的2期剂量（RP2D）下可评估反应的62名患者中，24名患者出现PR（ORR，38.7%），32名患者出现SD（DCR，90.3%）。中位PFS和DOR分别为7.6个月和6.9个月。在有脑转移的患者中，ORR和DCR分别为17%和100%。


KRAS 非G12CVS-6766±defactinib1.FRAME研究[3]：2020AACR年会上Verastam Oncology公司公布了其RAF/MEK抑制剂VS-6766，和特异性FAK抑制剂defactinib联用，治疗携带RAS突变的实体瘤患者的1期临床试验结果。VS-6766是一款能够同时抑制RAF和MEK活性的小分子抑制剂，在临床前试验中，能够抑制多种RAS和RAF突变体介导的信号。而defactinib能够特异性抑制FAK和相关蛋白激酶PYK2的活性。两者联用，可能更全面地抑制癌细胞用来产生耐药性的信号通路。研究中纳入的10例KRAS突变的非小细胞肺癌患者中有7例出现肿瘤缩小，其中1例G12V突变患者肿瘤缩小超过30%。该联合方案耐受性良好，最常见的不良反应是皮疹，肌酸激酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，高胆红素血症和恶心，所有不良反应均可逆。二期临床研究推荐剂量：VS-6766每周两次（周一和周四），每次3.2mg，Defactinib每天二次，每次200mg，俩药每服用3周，停药1周。

2020年10月，Verastam Oncology公司公布的文件中披露了该研究进一步的临床研究数据。9例KRAS突变低级别浆液性卵巢癌患者，其中6例G12D，2例G12V，1例G12A，总有效率56%，其中2例已经缓解维持2.5年以上。7例KRAS G12V突变非小细胞肺癌，VS-6766单药治疗4例，VS-6766联合Defactinib治疗2例，总有效率57%。

卵巢癌：VS-6766+Defactinib

NSCLC：VS-6766±Defactinib

VS-6766相关研究发表柳叶刀[4]：这是一项单中心，开放标签的1期剂量递增和剂量扩展的篮子试验，研究共纳入58例18岁及以上的RAS–RAF–MEK途径突变的、晚期或转移性实体瘤或多发性骨髓瘤患者（包括51例实体瘤患者和7例多发性骨髓瘤患者）。至数据截止时的中位随访时间为2.3个月。
试验的剂量递增部分，在29例晚期或转移性实体瘤患者中，评估了三种间歇口服给药方案：以28天为一个周期，（1）每周3次4.0 mg或3.2 mg，（2）每周两次4.0 mg，（3）每周两次4.0 mg，但如果患者出现预先指定的毒性作用（2级或更严重的腹泻、皮疹或肌酐磷酸激酶升高），则减量为治疗3周、停药1周。通过比较安全性，研究人员选择将每周两次4.0 mg作为2期试验的推荐剂量。该阶段观察到的剂量限制性毒性包括：接受每周3次4.0 mg的患者中，1例出现3级双侧视网膜色素上皮脱离；接受每周3次3.2 mg的患者中，2例出现3级皮疹，1例出现3级肌酐磷酸激酶升高。接下来，在篮子剂量扩展阶段，针对29例携带RAS-RAF-MEK通路突变的晚期或转移性实体瘤和多发性骨髓瘤患者（包括12例非小细胞肺癌、5例妇科恶性肿瘤、4例结直肠癌、1例黑色素瘤和7例多发性骨髓瘤），评估了每周两次4.0mg的抗肿瘤毒性。疗效：1.在剂量扩展队列中，最终26例RAS/RAF突变的患者可以评价临床疗效，总体有效率为26%（7/26）。20例实体瘤患者的有效率为30%（6/20）。其中10例晚期非小肺癌患者中3例起效，有效率为30%，且这3例患者疗效均已超过6个月！其中，2例患者具有KRAS G12V突变，1例具有KRAS G12A突变。

2.在剂量递增队列中，其中5例妇瘤患者中，3例产生临床疗效，有效率为60%。其中1例是G12A突变的低级别浆液性卵巢癌患者，1例是BRAFV600E突变的低级别浆液性卵巢癌患者，这两例患者产生了非常持久的临床疗效。1例是G12V突变的子宫内膜癌患者。这三例患者均为铂类耐药。另外两例（G12A突变的透明细胞卵巢癌和G12V突变的宫颈癌）没有出现疗效。
3.在RAS / RAF突变的多发性骨髓瘤的7例患者中，有6例可评估。多发性骨髓瘤患者接受了严格的预处理，其中两名患者进行了自体干细胞移植。6名患者中有1名（16％（7％[95％CI 0.4–64.1]）部分缓解，持续30周的无进展。接受过五线先前治疗的第二例患者在疾病稳定72周后仍继续接受治疗。安全性：结合两阶段数据来看，至少接受了一剂研究药物的患者中，治疗相关的最常见3-4级不良事件为皮疹（11例 [19%]）、肌酐磷酸激酶升高（6例[11%]）、低白蛋白血症（6例[11%]）和疲劳（4例[7%]）；5例（9%）患者出现治疗相关严重不良事件；没有与治疗相关的死亡；有8例患者（14%）在试验期间因疾病进展而死亡。

基于这些数据，研究人员认为，在携带RAS-RAF-MEK通路突变的多种癌症中，RAF/MEK抑制剂VS-6766的高度间歇性方案具有抗肿瘤活性，并且可耐受。
免疫治疗[12]KRAS突变特征KRAS突变患者免疫相关肿瘤及TME（肿瘤微环境）特征：临床样本检测结果显示，KRAS 突变患者具有较高的 TMB、PD-L1 表达及肿瘤浸润淋巴细胞水平；提示 KRAS 突变与肿瘤免疫原性高及炎症性微环境相关，患者可以潜在地从 ICIs 治疗中获益。一项针对4017例驱动基因阳性NSCLC患者临床样本的TMB检测结果显示[5]，与其他驱动基因阳性患者比较，KRAS突变患者的TMB水平较高（中位值为7.8mut/Mb，n=2240），提示KRAS突变肿瘤免疫原性较高。一项纳入了23项研究的荟萃分析通过对5326例患者的组织样本分析显示[6]，KRAS突变患者PD-L1阳性率高于KRAS野生型患者（OR=1.87，P=0.0002）。针对其中231例手术患者样本的进一步分析，结果显示，与KRAS野生型肿瘤比较，KRAS突变型肿瘤具有更多的T细胞浸润（P=0.003）和更高的PD-L1+和TIL+双阳性比例（P=0.008）。多项回顾性分析JTO丨肺腺癌KRAS突变，STK11及KEAP1突变显著降低免疫疗效多项探索 ICIs 单药治疗或联合治疗用于晚期 NSCLC 一线或后线治疗的Ⅲ期临床试验中，均纳入了 KRAS 突变的患者，回顾性分析显示，KRAS 突变晚期 NSCLC 患者可从 ICIs 治疗中获益。2022年ASCO会议（第7项，点击）上公布了一项来自FDA的汇总分析[7]，结果进一步提示对于伴有KRAS突变的NSCLC患者一线ICIs联合化疗获益优于ICIs单药。此项汇总分析共纳入了12项探索一线免疫治疗的注册临床研究数据，其中1430例患者报道了KRAS基因状态，野生型和突变型分别占比为61%和39%，KRAS突变型患者接受ICIs单药或ICIs联合化疗的ORR和OS获益均与KRAS野生型患者相似；在KRAS突变患者中，接受ICIs联合化疗较ICIs单药具有更佳的ORR（分别为46%和37%）和OS获益（中位0S分别为22.4和16.2个月）。

KEYNOTE-042研究[8]：比较了帕博利珠单抗单药和含铂化疗方案用于治疗初治EGFR或ALK阴性、PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效与安全性。在探索性分析中，全外显子组测序（WES）被用于评估KRAS突变状态和肿瘤组织的肿瘤突变负荷（tTMB）。301例非鳞癌患者有KRAS可评估数据，其中22.9%（69/301）的患者存在KRAS突变，9.6%（29/301）的患者存在KRAS G12C突变。研究者对KRAS突变与肿瘤组织PD-L1表达及tTMB之间的关联性进行分析发现，KRAS突变患者具有更高的PD-L1表达水平和更高的tTMB状态。

KRAS突变状态与PD-L1表达水平和tTMB状态的关系疗效性分析发现，KRAS突变患者接受帕博利珠单抗治疗具有更高的的ORR（分别为56.7%和18.0%）以及更优的PFS（中位PFS分别为12和6个月，HR=0.51，95%CI：0.29~0.87）和OS获益（中位0S分别为28和11个月，HR=0.42，95%Cl：0.22~0.81）。帕博利珠单抗单药一线治疗显著延长总生存期，且与KRAS突变状态无关。

KEYNOTE-189研究[9]：比较了帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类与安慰剂联合培美曲塞和铂类在初治EGFR或ALK阴性转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。在探索性分析中，WES被用于评估KRAS突变状态和tTMB。研究入组的616例初治转移性非鳞NSCLC患者中，289例（47%）同时有来自肿瘤和正常DNA的WES数据，其中89例（31%）患者有KRAS突变，包括37例（13%）KRAS G12C突变。与含铂双药化疗比较，帕博利珠单抗联合含铂双药化疗的PFS获益更多（中位PFS分别为9和5个月，HR=0.47，95%Cl：0.29~0.77），OS也同样有获益的趋势（中位0S分别为21和14个月，HR=0.79，95%Cl：0.45~1.38）。

不同KRAS突变状态患者的疗效分析结果

CheckMate 057研究[10]：比较了纳武利尤单抗和多西他赛二线治疗晚期非鳞状NSCLC患者的疗效差异，亚组分析显示，62例有KRAS突变的患者能够从纳武利尤单抗二线治疗中取得更好的总生存期（OS）获益（HR=0.52,95%CI 0.29～0.95），而无KRAS突变患者，OS获益有限（HR=0.98,95%CI 0.29～0.95）。

根

据

KRA

S突

变状态进行OS分析

OAK研究[11]：亚组分析同样显示，在59例既往化疗失败伴KRAS突变的NSCLC患者中，接受阿替利珠单抗二线治疗患者的OS较多西他赛治疗获益更多（中位OS分别为17.2和10.5个月，HR=0.71，95%CI：0.38~1.35）。

根据K

RAS突

变状态进行OS分

析

参考资料
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[3]https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1526119/000110465920105486/tm2030937d1_ex99-2.htm

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[11] Ritmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer(OAK):a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial[J]. Lancet,2017,389(10066):255-265. DOI:10.1016/s0140-6736(16)32517-x.
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肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是其最常见的组织学类型，约占所有肺癌的 85%。Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS)突变是 NSCLC 中常见的突变类型之一。KRAS突变型 NSCLC 患者对化疗反应较差，总体预后不佳。以程序性死亡因子 1(programmeddeath-1, PD-1)及其配体（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗的快速发展为 KRAS 突变型 NSCLC 患者带来了希望。新型小分子 KRAS G12C 抑制剂 AMG510 和MRTX849 公布的最新临床试验数据，使得 KRAS 的靶向治疗成为可能。本文对KRAS 突变型 NSCLC 的最新研究及治疗进展做一综述。

1.       KRAS 的分子生物学功能

大鼠肉瘤病毒癌基因(rat sarcoma viral oncogene, RAS)主要编码一个具有鸟苷三磷酸酶(guanosine triphosphatase, GTPase)活性的小G 蛋白(21kD)，该蛋白在多种信号传导通路中起着分子开关的作用，参与调控细胞的生长和分化。RAS 蛋白与鸟苷三磷酸 (guanosinetriphosphate, GTP)结合后具有活性，可活化下游分子，进而激活调节基本细胞活动的不同信号通路。RAS 介导的主要信号通路包括：丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen- activated proteinkinase, MAPK)通路，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用：RAS-加速纤维肉瘤(rapidly acceleratedfibrosarcoma, RAF)-MAPK 细胞外信号调节激酶(MAPK extracellular signal regulatedkinase, MEK)-细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulatedkinase, ERK)途径，主要调控细胞增殖与存活；磷脂酰肌醇 3 激酶 (phosphatidylinositol3-kinase, PI3K)-蛋白激酶 B(protein kinase B, AKT)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin, mTOR)途径，主要控制细胞的增殖；RAS 样鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子(RAS-like guanine nucleotidedissociation stimulator, Ral-GDS)途径，主要调控细胞生长和细胞周期相关基因转录。RAS 与鸟苷二磷酸(guanosine diphosphate, GDP) 结合后呈非活性状态。这一活化/ 失活的过程包括 GTP 水解和 GDP/GTP 交换，且这两个步骤都涉及其他调节蛋白，如鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factors,GEFs)和 GTP 酶激活蛋白(GTPase-activatingprotein, GAP)(4)。总之，RAS 蛋白通过激活不同的效应器实现信号转导，从而调控不同的细胞功能。

RAS 家族中与人类肿瘤相关的基因有三种，即哈维大鼠肉瘤病毒癌基因(Harvey rat sarcoma viral oncogene, HRAS) ， KRAS 和神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因 (Neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene, NRAS)，分别定位在 11、12 和 1 号染色体。其中，KRAS 对人类癌症的影响最大。突变后的 KRAS 编码的小 G 蛋白仍可与 GTP 结合，但阻止了 GAP 与 GTPase 的结合，使 GTPase 活性减弱，从而抑制了 GTP 水解成 GDP，使 KRAS 保持其与 GTP 结合的活性状态，在不存在细胞外信号的情况下启动细

胞内级联反应，导致细胞无限制生长，引起肿瘤产生。

2.       KRAS 突变及其在 NSCLC 中的作用

KRAS 突变是常见的 NSCLC 驱动基因突变之一，几乎只在肺腺癌中检测到，很少在鳞癌中发现。超过 80%的 KRAS 突变发生在12 密码子上，其中最常见的突变是 KRAS

G12C(约占 40%)，其他还有 KRAS G12V(占 18%-21%)和 KRAS G12D(占 17%-18%)等。

东西方 NSCLC 人群的 KRAS 突变发生率存在明显差异；中国 NSCLC 患者 KRAS 突变发生率约为 9.8%；美国肺癌突变联盟(Lung Cancer MutationConsortium, LCMC)报道的一项研究显示高达 27%的高加索裔肺腺癌患者存在KRAS 突变，其中多达三分之一的患者存在共突变。研究者将这些共突变归纳为3 个亚组，分别为丝氨酸/苏氨酸激酶11(serine/threonine kinase11, STK11)/肝激酶 B1(liver kinase B1, LKB1)共突变(KL 亚组)、肿瘤蛋白53(tumour protein53, TP53)共突变(KP 亚组)和周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A/B, CDKN2A/B) 失活联合甲状腺转录因子- 1(thyroid transcription factor-1,TTF-1)低表达(KC 亚组)。此外，Kelch 样 ECH 相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1, KEAP1)/核因子 E2 相关因子 2(Nuclear factor E2 related factor 2, NFE2L2)也是一个重要的共突变，其主要富集于 KL 亚组。与其他常见驱动基因突变不同，KRAS 突变大多与吸烟习惯相关，只有约 5%的 KRAS 突变发生在从不吸烟者或轻度吸烟者中，不吸烟者中常见 G＞A 转换，而吸烟者中最常见的是G＞T

颠换。

3.       KRAS 突变型 NSCLC 患者的预后

目前，对于 KRAS 突变型 NSCLC，含铂化疗仍然是一线常用治疗方案。然而，多项研究表明KRAS 突变的晚期 NSCLC 患者接受一线含铂化疗，其总生存期(overall survival, OS)和无进展生存期(progression free survival, PFS)相对较短，疾病控制率(disease control rate, DCR)较低。一项回顾性研究显示，KRAS 突变型 NSCLC 患者较野生型患者在基线状态具有更高的肝(P = 0.01)和脑(P = 0.04)转移发生率，这些均提示 KRAS 突变的存在可能导致肿瘤生物学特征更具侵袭性，患者预后相对较差。针对不同的KRAS 亚型及共突变情况，一项回顾性研究拟分析这些因素与患者预后的相关性；研究共入组了186 例处于各个分期阶段的 KRAS 突变 NSCLC 患者，其中，G12C、G12V、G12D 及G12A 突变的占比分别为 34.9%、19.9%、17.2%和 7.5%; 合并TP53、STK11、KEAP1 及

CDKN2A 基因突变的占比分别38.7%、11.8%、8.1%和 5.4%)；结果显示，在常见的 KRAS

突变亚型中，KRAS G12D 突变与较差的OS 相关(HR 2.43; 95% CI: 1.15-5.16; P = 0.021)，

其余亚型与 OS 无显著关系，但生存分析显示 KRAS G12D 突变患者与 KRAS G12C 突变的 OS 差异无统计学意义(P = 0.1)；KEAP1 共突变在有远处转移的肺癌患者中出现的

频率更高(P = 0.046)；与 STK11 野生型相比，存在 STK11 共突变的患者OS 显著缩短(36个月 vs. 22 个月; P = 0.018)。

综上所述，KRAS 突变型NSCLC 较野生型患者恶性程度高，预后差；不同的 KRAS突变亚型及共突变基因的存在可能影响患者生存，其中 KEAP1 及 STK11 基因共突变可能是KRAS 突变型NSCLC 患者的不良预后因素，TP53 共突变可能与较好的预后相关； KRAS G12D 突变亚型是否为不良预后因素，需要更多的研究证明；传统化疗对KRAS

突变 NSCLC 患者的疗效欠佳，需要更有效的治疗方案。

4.       KRAS 突变型 NSCLC 免疫治疗研究进展

近年来，基于免疫检查点抑制剂(Immune checkpointinhibitors, ICIs)的免疫治疗在 NSCLC 中大获成功，尤其是在高突变负荷(tumour mutation burden, TMB)、PD-L1 高表达以及高白细胞分化抗原8(leukocyte differentiation antigen 8, CD8)阳性T 细胞浸润的患者中疗效更佳。有研究发现，KRAS 突变与高TMB、PD-L1 表达、T 细胞浸润相关。另一方面，吸烟患者通常表现出高 T 细胞浸润和高 TMB，且 KRAS 突变型 NSCLC 是吸烟相关肺癌。这意味着 KRAS 突变的 NSCLC 对免疫治疗可能有较好的应答。

然而KRAS 突变状态对 NSCLC 患者免疫疗效的影响尚存争议。一项关于KRAS 突变晚期 NSCLC 患者在多线治疗后应用纳武利尤单抗(Nivolumab)治疗的研究共入组 530例患者，其中 KRAS 突变 NSCLC 患者 206 例，野生型 324 例；研究结果显示，KRAS突变 NSCLC 与野生型患者有相似的客观缓解率(objective response rate,ORR)(20% vs. 17%; P = 0.39)、DCR 率(47% vs. 41%; P = 0.23)以及中位 PFS (4 个月 vs. 3 个月; P = 0.5)

和 OS (11.2 个月 vs. 10 个月; P = 0.8)。与此相反，最新的一些研究结果提示 KRAS 突变患者更能从免疫治疗中获益。一项研究共纳入了1127 例一线接受 ICI 单药或联合化疗且 PD-L1≥50%的晚期 NSCLC 患者，其中 573 例为 KRAS 突变型，其余均为野生型；结果显示，在接受免疫单药治疗的患者中，KRAS 突变型与野生型患者的 OS 分别为21.1个月和 13.6 个月(P = 0.03)；而在接受免疫联合化疗治疗的患者中，两组没有观察到明显的 OS 差异(20.0 个月 vs. 19.3 个月; P = 0.93)；对于 KRAS 突变型患者，免疫单药治疗与免疫联合化疗的 OS 无明显差异(21.1 个月 vs. 20.0 个月; P = 0.78)；而对于 KRAS 野生型患者，与免疫联合化疗相比，免疫单药治疗的患者OS更短(19.3 个月 vs.13.6 个月; P = 0.06)；该研究结果显示 KRAS 突变且 PD-L1 高表达的患者接受免疫单药治疗与免疫

联合化疗的 OS 无明显差异；提示对PD-L1≥50%的 KRAS 突变的晚期 NSCLC 一线可优选免疫单药治疗。2021 年的 ASCO 会议报道了一项荟萃分析，旨在评估一线或二线 PD-1/PD-L1 抑制剂联合或不联合化疗治疗晚期 KRAS 突变 NSCLC 的疗效，研究纳入Keynote-042、Keynote-189、Impower-150、CheckMate-057、Poplar、Oak 等大型 III 期随机对照研究的数据，入组 1313 例晚期 NSCLC 患者，其中 KRAS 突变型 386例，野生型 927 例；结果显示，对于KRAS 突变型 NSCLC，与单独化疗相比，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗与 OS 和 PFS的延长显著相关(OS: HR 0.59; 95% CI: 0.49-0.72; P <0.00001; PFS: HR 0.58; 95% CI: 0.43-0.78; P = 0.0003)；一线或二线治疗均显示 OS 获益，且 KRAS

突变型 NSCLC 患者的 OS 显著长于KRAS 野生型患者(P = 0.001)。

不同的 KRAS 突变亚型可能与预后及免疫治疗疗效存在一定的相关性。一项回顾性研究共纳入 282 例接受过 ICI 治疗的晚期KRAS 突变型 NSCLC 患者，其中 162 例伴有 KRAS 突变，27 例伴有其他突变，93 例为野生型；结果显示，在主要 KRAS 突变亚型(G12A、G12C、G12D、G12V 和 G13C)之间，OS 及 PFS 均无显著差异。

此外，共突变基因的存在也可能影响预后及免疫治疗疗效。IMpower150 研究的探索性分析评估了STK11/KEAP1 突变状态与Atelizumab 联合贝伐珠单抗及化疗在有或无 KRAS 突变患者中的疗效相关性，研究结果在 2020 年 ESMO 大会上公布：该探索性分析共纳入 920 例患者，其中KRAS 突变型肺癌患者 225 例(存在 STK11 和/或 KEAP1 共突变与 STK11/KEAP1 野生型的KRAS 突变患者分别为 101 例和 124 例)，其余为 KRAS野生型；结果显示，KRAS 突变的晚期 NSCLC 患者可以从免疫治疗中获益，且免疫联合贝伐珠单抗及化疗的 ABCP 方案较 ACP 及 BCP 方案获益更多(PFS: 8.11 个月 vs. 4.80个月 vs. 5.82 个月; OS: 19.81 个月 vs. 11.73 个月 vs. 9.86 个月)；与野生型患者相比，存在 STK11 和/或 KEAP1 共突变的 KRAS 突变 患者的 PFS 和 OS 较短，预后较差(PFS:

15.21 个月 vs. 6.03 个月; OS: 26.18 个月 vs. 11.1 个月)。CheckMate-057 研究中一个独立队列分析也得出了一致的结论，但样本量较小(18)。Skoulidis 等报道的类似研究亦得出相似结论。以上多项研究提示，KRAS 突变 NSCLC 不同共突变亚型之间的生物学特性及免疫治疗效应存在差异：存在TP53 共突变的患者免疫治疗疗效较好，而携带 STK11和/或 KEAP1 共突变的患者则疗效不佳。这可能是由于 KP 亚组肿瘤具有较高 CD8+细

胞浸润水平、高TMB 和高 PD-L1 表达；而在 KL 亚组肿瘤中，STK11 缺失促进中性粒细胞的招募和促炎细胞因子的产生，导致 T 细胞数量和功能显著降低，STK11/LKB1 失活也使 PD-L1 表达水平降低；同样，多项基础研究证实KRAS 突变合并KEAP1 突变的 NSCLC 大多是免疫惰性肿瘤，具有低T 细胞浸润和低 PD-L1 表达。

综上，免疫及免疫联合化疗已成为KRAS 突变型晚期 NSCLC 患者的标准一线治疗方案。细胞毒性T 淋巴细胞抗原-4(Cytotoxic T lymphocyteantigen-4, CTLA-4)抑制剂伊匹木单抗(Ipilimumab)联合 Nivolumab 的双免疗法在 KRAS 突变的晚期肺癌患者也呈现良好的应用前景。然而，由于 KRAS 突变 NSCLC 的异质性，特别是 KRAS 突变的不同

亚型及共突变的存在，可能会对疗效产生影响，需要进行个体化的治疗

5.       KRAS 突变型 NSCLC 靶向治疗研究进展

KRAS 是最先发现的肺癌相关驱动基因，但一直难以研发出有效的靶向药。这可能是由于KRAS 蛋白缺乏适合小分子结合的“口袋”；KRAS 对 GTP 和 GDP有很强的亲和力，比三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP)强 1000 倍；KRAS 野生型和突变型的结构差异很小，在催化结构域序列中，KRAS 蛋白与其他 RAS 蛋白具有高度同源性(相似性接近 90%)，针对 KRAS 突变的药物通常会影响正常KRAS 基因发挥功效。

(1)    直接抑制 KRAS

KRAS 突变中最常见的突变类型是KRAS G12C 突变，突变的半胱氨酸位于开关Ⅱ区域的一个口袋(P2)附近，P2 口袋只存在于非活性的 KRAS-GDP 结合构象，这可被用于制造KRAS G12C 的不可逆变构抑制剂。该抑制剂通过抑制KRAS 的再激活，将癌蛋白困在非活性状态，从而阻断该蛋白传导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖。

Sotorasib(AMG510)是一种选择性的、不可逆的靶向 KRAS G12C 的小分子，具有上述类似的机制。临床前研究表明，Sotorasib 可抑制KRAS 关键下游效应物的几乎所有可测的磷酸化，从而使KRAS G12C 突变的肿瘤实现持久缓解。CodeBreak100 I 期研究包括剂量递增和剂量扩增 2 个阶段，共纳入了 59 例携带 KRAS G12C 突变的经过多线治疗的晚期 NSCLC 患者，结果显示， 全组患者的 ORR 为 32.2% (95% CI: 20.62-45.64)， DCR 为 88.1% (95% CI: 77.07- 95.09)；中位 PFS 为 6.3 个月，相较于既往KRAS 突变

NSCLC 的二、三线治疗已有明显进步；安全性方面，39 例(66.1%)患者发生了治疗相关不良事件(Treatment related adverseevents, TRAEs)，最常见的 TRAEs 为腹泻(25.4%)，

ALT 升高(20.3%)及 AST 升高(20.3%)等，18.6%患者发生 3 或 4 级 TRAEs，1 例(1.7%)

患者因不良反应终止治疗，没有发现剂量限制毒性和治疗相关死亡事件。CodeBreak100II 期研究是一项单臂临床试验，旨在通过扩大样本含量，进一步确认该药物的疗效及安全性。研究共纳入 126 例 KRAS G12C 突变、无活动性脑转移、标准治疗失败的晚期NSCLC； Sotorasib 960mg 每日一次口服； 2021ASCO 会议报道了 CodeBreak 100 II 期临床研究的最新数据，全组患者的 ORR 为 37.1%(95%CI : 28.6-46.2)，DCR 为 80.6%(95% CI : 72.6-87.2)，中位DOR 为 11.1 个月，中位 PFS 为 6.8 个月(95% CI : 5.1-8.2)，中位

OS 为 12.5 个月(95% CI : 10.0-NR)；探索性分析发现， KRAS 合并不同的突变基因类型可影响肿瘤应答； Sotorasib 对存在 STK11 共突变显示出了疗效，但对 KEAP1 共突变的肿瘤亚型疗效有限(ORR: 14%; 中位 PFS: 5.5 个月, 95% CI: 0-7.0; OS: 7.5 个月, 95%

CI: 0-NE)；鉴于 KEAP1 共突变亚组仅有 7 例患者，该亚型是否可以从 Sotorasib 治疗中获益，有待进一步研究。存在 STK11 和 KEAP1 共突变的患者预后最差(ORR: 23%, 中位 PFS: 2.6 个月, 95% CI: 1.4-11.1; OS: 4.8 个月, 95% CI: 2.1-10.8)，预后最好的亚组是 STK11 突变同时KEAP1 是野生型的患者(ORR: 50%; 中位PFS: 11 个月, 95% CI: 2.8-NE;

OS: 15.3 个月, 95% CI: 4.8-NE)；安全性方面，与 I 期研究公布的数据没有明显差异。这表明，Sotorasib 可以带来长久的临床获益，耐受性良好。基于初步临床试验的积极结果， FDA 于 2020 年 12 月 8 日授予 Sotorasib“突破性疗法”称号，用于治疗局部晚期或转移性KRAS G12C 突变的NSCLC 的二线治疗。2021 年 5 月，FDA 宣布加速批准Sotorasib上市。2021 年 6 月 15日更新的 NCCN 2021.V5 版指南将 KRAS 基因检测作为晚期NSCLC 常规一线推荐，将 Sotorasib 作为 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者系统治疗后进展患者的标准治疗方案。Sotorasib 单药及联合其他抗肿瘤药物治疗的 CodeBreak 101试验和 Sotorasib 二线治疗与标准化疗方案疗效对比的 CodeBreak 200 试验也已进入 III期临床研究阶段，Sotorasib 为适应共突变状态而设计的临床试验(NCT04625647)也即将开展。

另一种靶向KRAS G12C 的小分子药物Adagrasib (MRTX849)，由 Mirati 公司研发，其临床前研究显示，Adagrasib 在 KRAS G12C 突变的小鼠移植瘤中显示出了较强的抗肿瘤活性。MRTX849 的 I/II 期临床研究(KRYSTAL-1)的数据显示，在 79 例接受过化疗

和免疫治疗的 KRAS G12C 突变的晚期NSCLC 患者中，Adagrasib 600mg 每日两次口服，ORR 达到了 45%，DCR 达到了 96%；在安全性方面， 该研究有 30%的患者发生3或 4 级TRAEs，4.5%患者因 AE 终止治疗，2 例患者死于TRAEs (1 例肺炎，1 例心衰)。根据目前公开的数据，Adagrasib 的疗效虽略优于 Sotorasib，但不良反应更大，尤其是在心脏毒性方面，需要在后续的研究中密切加以关注。

多种新型 KRAS G12C 小分子抑制剂，如 JNJ-74699157(ARS-3248)、GDC-6036 等

正处于 I 期临床试验阶段(NCT04006301、NCT04449874)。

尽管KRAS G12C 抑制剂的出现给KRAS G12C 突变患者带来了希望，但其持续缓解时间(Duration of Response, DOR)(1.1个月-13.6 个月)不如 EGFR 抑制剂(7.3 个月-22.0个月)。且 KRAS 抑制剂同样面临耐药的挑战。最新的一项研究揭示了 KRAS 抑制剂的可能耐药机制，研究者通过对受试者治疗前与发生耐药后的肿瘤样本进行基因组和组织学分析，确定了 3 类具体耐药机制：KRAS 的二次突变或扩增、旁路激活、肺腺癌向鳞癌的组织学转化。

多项研究表明KRAS G12C 抑制剂与 ICIs 之间可能存在协同作用，KRAS G12C 抑制剂具有重塑免疫微环境的能力。在临床前研究中，对免疫力强的小鼠使用AMG510 可以使 T 细胞，特别是 CD8 阳性 T 细胞大量浸润肿瘤，产生促炎性肿瘤微环境，单独或与 ICI 联合时能产生持久反应。结合免疫治疗在 KRAS 突变肺癌患者中的优秀表现， KRAS G12C 抑制剂联合 ICIs 的治疗模式有望成为新的治疗方向。

除 KRAS G12C 突变外，KRAS G12D 等突变亚型在 NSCLC 发生发展中同样起着重要作用。Mirati 公司开发的KRAS G12D 特异性抑制剂 MRTX1133 能够与激活和失活状态的KRAS G12D 突变体可逆结合，并且抑制其活性。MRTX1133 对KRAS G12D 的特异性是野生型KRAS 的 1000 倍以上，半衰期超过 50 小时。在体外实验中，MRTX1133能抑制KRAS 信号通路的活性，且呈剂量依赖性。在胰腺癌、和结直肠癌的动物模型中，与对照组相比，MRTX1133 使携带KRAS G12D 突变的移植瘤显著缩小。

(2)    抑制核苷酸交换循环

无活性的 KRAS-GDP 转换为有活性的 KRAS-GTP 需要 GEFs 的参与，最常见的如

SOS 蛋白等。有研究筛选出了一种特异性的 SOS1 小分子抑制剂 BAY-293，能有效破坏

KRAS 和 SOS1 之间的相互作用，阻止 KRAS-SOS1 复合体的形成，从而抑制所有 KRAS突变亚型的活性。另一种 SOS1 抑制剂 BI-1701963 的单药及联合MEK 抑制剂曲美替尼(Trametinib)的 I 期临床试验(NCT04111458)正在开展。

(3)    抑制 KRAS 膜定位

KRAS 需要通过翻译后酶催化加工的步骤后，才能与细胞膜结合发挥活性。这需要多种酶的调节，如法尼基转移酶、香叶基转移酶、RAS 转换酶1(RASconverting enzyme 1, RCEl)、异戊烯半胱氨酸羧基甲基转移酶(isoprenylcystein carboxyl methyltransferase， ICMT) 等， 其中最关键的酶是法尼基转移酶。 然而， 法尼基转移酶抑制剂 (farnesyltransferase inhibitors, FTIs)如Tipifarnib、Lonafarnib 和第二代的 Salirasib 等在治疗 KRAS 突变型 NSCLC 上均没有表现出明显疗效。这可能是由于当 KRAS 突变的细胞被FTIs 抑制时，法尼化被抑制，但KRAS 仍能被γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,GGT)修饰，且 KRAS 的香叶基香叶化仍然能够允许其膜定位和信号转导，克服了 FTIs的影响。同时抑制法尼基转移酶和香叶基转移酶可能是一种有效的方法，但需要注意其毒性问题。防止 KRAS 突变 NSCLC 中GGT 对FTIs 补偿作用的另一个方法是针对KRAS异戊二烯化后的其他酶如 RCE1 和 ICMT，其抑制剂仍需进一步研究。

磷酸二酯酶-δ(phosphodiesterase-δ, PDE-δ)是一种异戊二烯结合蛋白，调节法尼化的 KRAS 的正确定位和信号传递。PDE-δ 抑制剂通过干扰 PDE-δ 与 KRAS 的结合，阻碍 KRAS 在膜上的定位，抑制致癌的 KRAS 信号。但 PDE-δ 抑制剂的稳定性问题仍需进一步研究。

(4)    抑制 KRAS 下游效应信号通路

表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor, EGFR)位于 KRAS 上游，降低EGFR 酪氨酸激酶的活性可以减少KRAS 的激活，但现有研究表明，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)治疗 KRAS 突变疗效不佳。抑制KRAS 下游效应信号通路也许是一种可行的办法。

①   抑制RAF-MEK-ERK 通路

索拉非尼是第一种专门针对RAF 的化合物，但它不是一种特异性的 RAF 抑制剂，而是一种抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor, VEGF)受体、血小板源

性生长因子受体和原癌基因酪氨酸蛋白激酶的多靶点 TKI。BRTTLE 试验和 MISSION试验没有发现索拉非尼对 KRAS 突变型肺癌有明显疗效，也未能证明KRAS 突变状态对索拉非尼的疗效有预测价值。与索拉非尼不同，v-RAF 小鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1 (v-RAF murine sarcoma viral oncogene homolog B1, BRAF)抑制剂是特异性的 RAF 抑制剂，目前已有多种靶向 BRAF V600 的抑制剂，但其在KRAS 突变细胞中表现不佳。这可能是由于 ATP 竞争性 RAF 抑制剂能抑制突变型 BRAF 细胞中的 ERK 信号，却增强了野生型BRAF 细胞中的信号转导。

MEK 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是 KRAS 和 BRAF 的下游信号，活化的 RAF 激活 MEK，进而激活 ERK 等转录因子，促进细胞周期进程和细胞增殖。MEK 抑制剂在 MEK 或 BRAF 突变的肿瘤中表现出一定的疗效，特别是在携带 BRAF V600E 突变的肿瘤中。然而，多项研究数据显示，MEK1/MEK2 抑制剂司美替尼(Selumetinib)和曲美替尼并不能改善KRAS 突变型 NSCLC 患者的预后。这可能是由于 MEK 抑制剂能诱导KRAS 突变肿瘤中的 MAPK 通路的信号反馈，从而导致肿瘤细胞对 MEK 抑制剂产生耐药。

Choi 等人发现单用MEK 抑制剂进行脉冲疗法有更好的抗肿瘤效果，并能延缓耐药的出现。此外，MEK 脉冲治疗法联合 CTLA-4 抑制剂可延长 KRAS 突变型小鼠的生存时间，这可能与MEK 脉冲疗法导致的T 细胞活化和 CTLA-4 表达增加有关。

MEK 抑制剂或 RAF 抑制剂单药治疗KRAS 突变型肿瘤未显示出临床疗效，联合应用 MEK 抑制剂和 RAF 抑制剂或许是一种可行的策略。目前，多项 RAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂的 I 期临床研究正在进行中(NCT02974725、NCT03284502)。一种新型的靶向药VS-6766(RO5126766)能同时抑制MEK 和 RAF，其 I 期临床研究(NCT03681483)正

在开展。

Src 同源 2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶 2(Src homology-2 domaincontaining protein tyrosine phosphatase-2, SHP2)在KRAS 突变驱动的肿瘤中有着不可或缺的作用。SHP2 参与多种生长因子、细胞因子和整合素受体下游的信号转导，其活性的降低可抑制肿瘤的进展。Ruess 等人(36)使用 SHP2 抑制剂和 MEK 抑制剂联合靶向 KRAS 突变型 NSCLC的异种移植模型时，观察到了协同作用。目前，多种新型 SHP2 抑制剂正积极研发中。

ERK 是MAPK 通路中的最后一个激酶，KRAS 突变肿瘤对 RAF 或MEK 抑制剂的耐药通常由ERK 的反馈激活引起，联合抑制 ERK 可能是一种预防耐药的可行策略。

②     抑制 PI3K-AKT-mTOR 通路

PI3K 是 KRAS 下游的细胞效应分子，PI3K 抑制剂 BKM120、GDC0941 和 XL147在 I 期临床试验中呈现出有希望的结果，还需要更多的大样本前瞻性研究进行验证。mTOR 是 PI3K-AKT-mTOR 途径中 PI3K 下游的丝氨酸/苏氨酸激酶。诱导细胞周期阻滞于 G1 期的mTOR 抑制剂雷帕霉素及其类似物(CCI-779、RAD001、AP23573)在 NSCLC具有一定的抗肿瘤活性。

MAPK 或 PI3K 单一通路的失活对 KRAS 突变肿瘤的疗效不佳，抑制 MAPK 通路会激活 PI3K 通路，而 PI3K 通路的激活又降低了 KRAS 突变细胞对MEK 抑制剂的敏感性。故同时靶向P13K-AKT-mTOR 和RAF-MEK-ERK 两条通路可能是有前途的策略，但要注意其毒性问题。

③   抑制JAK-STAT3 通路

在KRAS 突变型NSCLC 中，抑制MEK 后通过纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)受体和 Janus 激酶(Janus kinase, JAK)激活信号传导与转录激活因子 3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)，而 MEK 与JAK 和 FGFR 联合抑制能促进肿瘤的消退。

(5)    抑制 KRAS 突变的协同致死基因

KRAS 突变型肿瘤细胞可以通过抑制其生长和存活所依赖的其他基因，即协同致死基因，杀死携带 KRAS 突变的肿瘤细胞。这些因子包括转录因子WT1(Wilms Tumor 1)、 GATA 结合蛋白 2(GATA binding protein 2, GATA2)和参与核因子 κB (NF-κB)通路的小分子等。WT1 是 KRAS 致癌信号下游细胞衰老和增殖的关键调节因子。Kumar 等人证明了 KRAS 突变的 NSCLC 依赖转录因子 GATA2，GATA2 的缺失降低了KRAS 突变型细胞的活力，而不影响野生型细胞。硼替佐米(Bortezomib)是一种蛋白酶体抑制剂，影响泛素-蛋白酶体途径，破坏蛋白质稳态，导致细胞周期中断，抑制转录因子如核因子κB，并产生抗血管生成作用，最终影响肿瘤生长和增殖，并导致其凋亡。核输出蛋白1(exportin 1, XPO1)在体外和体内对 KRAS 突变癌细胞都有很强的协同致死作用。XPO1

抑制剂 Selinexor(KPT-330)正处于 I/II 期临床研究(NCT03095612)。

热休克蛋白 90 (heat shock protein 90, HSP90)是一种保守且具有高度活性的分子伴侣，其可使肿瘤发病通路中重要信号转导因子的蛋白构象保持稳定，保护蛋白酶体不被降解。Sos 等人发现 KRAS 突变增强了肿瘤对 HSP90 的依赖性，并且在 KRAS 驱动的肺腺癌小鼠模型中，使用HSP90 抑制剂治疗时观察到肿瘤显著消退。HSP90 抑制剂虽然在临床前研究中表现出活性，但其临床疗效仍有待验证。Puyol 等人发现，细胞周期蛋白依赖性激酶 4(cyclin dependent kinase 4, CDK4)对 KRAS 突变驱动的NSCLC 具有特异性合成致死性。Abemaciclib 和 Palbociclib 都是 CDK4/6 抑制剂，正处于临床研究中 (NCT02152631、NCT03170206)。

(6)    其他治疗选择

MET 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与侵袭、增殖、血管生成和转移，也可激活 KRAS 途径。在大约 4%的肺腺癌中发现了 MET 扩增，其通过激活 KRAS-PI3K–AKT- mTOR 途径导致对 EGFR TKI 耐药。目前 MET 抑制剂在 KRAS 突变的 NSCLC 中未观察到临床获益。一项随机 II 期研究的探索性分析显示，小分子 c-Met 受体酪氨酸激酶抑制剂Tivantinib(ARQ 197)联合厄洛替尼治疗KRAS 突变型 NSCLC 患者的PFS 较厄洛替尼单药有显著改善(HR 0.18,95% CI: 0.05-0.70, P = 0.006)。

局部黏着斑激酶(Focal adhesion kinase, FAK)参与细胞与细胞外基质的粘附。ERK- RAS 同源家族成员 A(RAS Homolog Family Member A,RHOA)-FAK 通路是维持KRAS突变型肺腺癌所必须的，抑制 FAK 可以选择性地诱导KRAS 突变细胞的死亡。Defactinib (VS-6063)是FAK 的选择性口服抑制剂。一项关于Defactinib 治疗晚期KRAS 突变NSCLC中的 II 期研究数据显示，Defactinib 单药治疗KRAS 突变型NSCLC 显示出一定的疗效。该研究共纳入 55 名KRAS 突变型 NSCLC 患者，15 名患者(28%)达到了 12 周的 PFS 终点，1 名患者达到了部分缓解，中位 PFS 为 45 天，Defactinib 总体耐受性良好。

VEGF 在促进内皮细胞增殖、迁移和存活中起着至关重要的作用，同时VEGF 还能刺激肿瘤血管生成。贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可抑制VEGF，具有抗血管生成作用；此外，贝伐珠单抗还具有免疫调节作用。Mei Zeng 等人设计了一个 C12 定向共价降解分子(PROTACs)库。虽然他们发现的降解物最终无法降解内源性 KRAS G12C，但这为KRAS 降解物的开发提供了新的思路和见解。

此外，mTOR 和 WEE1 的联合抑制、检查点激酶 1(checkpoint kinase 1,Chk1)联合 MAPK 激活的蛋白激酶 2(MAPK-activated protein kinase 2 , MK2)抑制剂、MEK/BET 联合抑制剂等在临床前研究中表现出协同作用，需要在更多的临床试验中加以证明。

6.       总结与展望

免疫治疗在KRAS 突变晚期 NSCLC 已显示出良好疗效，目前已成为标准的一线治疗药物；其突变亚型和共突变对免疫治疗疗效的影响，目前尚未得出一致结论，后续需开展相关研究。靶向 KRAS G12C 的抑制剂 Sotorasib 凭借其出色的临床试验结果已被获批用于KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 的二线治疗。但 Sotorasib 在神经系统转移及肺癌辅助治疗方面的作用有待进一步研究。ERK 抑制剂、SHP2 抑制剂、SOS 抑制剂等可能是靶向KRAS 突变的替代方案，有许多新药在研，大多处于I 期临床试验，结果令人期待。此外，多种不同机制的治疗药物的联合用药在临床前研究中表现出协同作用，是一种潜在的提高药物疗效、解决耐药问题的策略。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是其最常见的组织学类型，约占所有肺癌的 85%。Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因 (Kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS)突变是 NSCLC 中常见的突变类型之一。KRAS突变型 NSCLC 患者对化疗反应较差，总体预后不佳。以程序性死亡因子1(programmed death-1, PD-1)及其配体（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗的快速发展为 KRAS 突变型 NSCLC 患者带来了希望。新型小分子KRAS G12C 抑制剂 AMG510 和MRTX849 公布的最新临床试验数据，使得 KRAS 的靶向治疗成为可能。本文对KRAS突变型NSCLC 的最新研究及治疗进展做一综述。

1.       KRAS 的分子生物学功能

大鼠肉瘤病毒癌基因(ratsarcoma viral oncogene, RAS)主要编码一个具有鸟苷三磷酸酶(guanosine triphosphatase, GTPase)活性的小 G 蛋白(21kD)，该蛋白在多种信号传导通路中起着分子开关的作用，参与调控细胞的生长和分化。RAS 蛋白与鸟苷三磷酸 (guanosine triphosphate, GTP)结合后具有活性，可活化下游分子，进而激活调节基本细胞活动的不同信号通路。RAS 介导的主要信号通路包括：丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen- activated protein kinase,MAPK)通路，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用：RAS-加速纤维肉瘤(rapidly acceleratedfibrosarcoma, RAF)-MAPK 细胞外信号调节激酶(MAPK extracellular signal regulated kinase, MEK)-细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulatedkinase, ERK)途径，主要调控细胞增殖与存活；磷脂酰肌醇 3 激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)-蛋白激酶 B(protein kinase B, AKT)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin, mTOR)途径，主要控制细胞的增殖；RAS 样鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子(RAS-like guanine nucleotidedissociation stimulator, Ral-GDS)途径，主要调控细胞生长和细胞周期相关基因转录。RAS 与鸟苷二磷酸(guanosine diphosphate, GDP) 结合后呈非活性状态。这一活化/ 失活的过程包括 GTP 水解和 GDP/GTP 交换，且这两个步骤都涉及其他调节蛋白，如鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factors,GEFs)和 GTP 酶激活蛋白(GTPase-activating protein, GAP)(4)。总之，RAS 蛋白通过激活不同的效应器实现信号转导，从而调控不同的细胞功能。

RAS 家族中与人类肿瘤相关的基因有三种，即哈维大鼠肉瘤病毒癌基因(Harvey rat sarcoma viral oncogene, HRAS) ， KRAS 和神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因 (Neuroblastoma rat sarcomaviral oncogene, NRAS)，分别定位在 11、12 和 1 号染色体。其中，KRAS 对人类癌症的影响最大。突变后的 KRAS 编码的小 G 蛋白仍可与 GTP 结合，但阻止了 GAP 与 GTPase 的结合，使 GTPase 活性减弱，从而抑制了 GTP 水解成 GDP，使 KRAS 保持其与 GTP 结合的活性状态，在不存在细胞外信号的情况下启动细

胞内级联反应，导致细胞无限制生长，引起肿瘤产生。

2.       KRAS 突变及其在 NSCLC 中的作用

KRAS 突变是常见的 NSCLC 驱动基因突变之一，几乎只在肺腺癌中检测到，很少在鳞癌中发现。超过 80%的 KRAS 突变发生在 12 密码子上，其中最常见的突变是 KRAS

G12C(约占 40%)，其他还有 KRAS G12V(占 18%-21%)和 KRAS G12D(占 17%-18%)等。

东西方 NSCLC 人群的 KRAS 突变发生率存在明显差异；中国 NSCLC 患者 KRAS 突变发生率约为 9.8%；美国肺癌突变联盟(Lung Cancer Mutation Consortium, LCMC)报道的一项研究显示高达 27%的高加索裔肺腺癌患者存在 KRAS 突变，其中多达三分之一的患者存在共突变。研究者将这些共突变归纳为 3 个亚组，分别为丝氨酸/苏氨酸激酶 11(serine/threonine kinase11, STK11)/肝激酶 B1(liver kinase B1, LKB1)共突变(KL 亚组)、肿瘤蛋白 53(tumour protein53, TP53)共突变(KP 亚组)和周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A/B(cyclin-dependent kinase inhibitor2A/B, CDKN2A/B) 失活联合甲状腺转录因子- 1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)低表达(KC 亚组)。此外，Kelch 样 ECH 相关蛋白 1(Kelch-like ECH-associated protein1, KEAP1)/核因子 E2 相关因子 2(Nuclear factorE2 related factor 2, NFE2L2)也是一个重要的共突变，其主要富集于 KL 亚组。与其他常见驱动基因突变不同，KRAS 突变大多与吸烟习惯相关，只有约 5%的 KRAS突变发生在从不吸烟者或轻度吸烟者中，不吸烟者中常见 G＞A 转换，而吸烟者中最常见的是 G＞T

颠换。

3.       KRAS 突变型 NSCLC 患者的预后

目前，对于 KRAS 突变型 NSCLC，含铂化疗仍然是一线常用治疗方案。然而，多项研究表明 KRAS 突变的晚期 NSCLC 患者接受一线含铂化疗，其总生存期(overall survival, OS)和无进展生存期(progression free survival, PFS)相对较短，疾病控制率(diseasecontrol rate, DCR)较低。一项回顾性研究显示，KRAS 突变型 NSCLC 患者较野生型患者在基线状态具有更高的肝(P = 0.01)和脑(P = 0.04)转移发生率，这些均提示 KRAS突变的存在可能导致肿瘤生物学特征更具侵袭性，患者预后相对较差。针对不同的 KRAS 亚型及共突变情况，一项回顾性研究拟分析这些因素与患者预后的相关性；研究共入组了186 例处于各个分期阶段的 KRAS 突变 NSCLC 患者，其中，G12C、G12V、G12D 及 G12A 突变的占比分别为 34.9%、19.9%、17.2%和 7.5%; 合并TP53、STK11、KEAP1 及

CDKN2A 基因突变的占比分别 38.7%、11.8%、8.1%和 5.4%)；结果显示，在常见的KRAS

突变亚型中，KRAS G12D 突变与较差的 OS 相关(HR 2.43; 95% CI: 1.15-5.16; P = 0.021)，

其余亚型与 OS 无显著关系，但生存分析显示 KRAS G12D 突变患者与 KRAS G12C 突变的 OS 差异无统计学意义(P = 0.1)；KEAP1 共突变在有远处转移的肺癌患者中出现的

频率更高(P = 0.046)；与 STK11 野生型相比，存在 STK11 共突变的患者 OS 显著缩短(36个月 vs. 22 个月; P = 0.018)。

综上所述，KRAS 突变型NSCLC 较野生型患者恶性程度高，预后差；不同的 KRAS突变亚型及共突变基因的存在可能影响患者生存，其中 KEAP1 及 STK11 基因共突变可能是KRAS 突变型NSCLC 患者的不良预后因素，TP53 共突变可能与较好的预后相关； KRAS G12D 突变亚型是否为不良预后因素，需要更多的研究证明；传统化疗对KRAS

突变 NSCLC 患者的疗效欠佳，需要更有效的治疗方案。

4.       KRAS 突变型 NSCLC 免疫治疗研究进展

近年来，基于免疫检查点抑制剂(Immune checkpointinhibitors, ICIs)的免疫治疗在 NSCLC 中大获成功，尤其是在高突变负荷(tumour mutation burden, TMB)、PD-L1 高表达以及高白细胞分化抗原 8(leukocyte differentiation antigen 8, CD8)阳性T 细胞浸润的患者中疗效更佳。有研究发现，KRAS 突变与高TMB、PD-L1 表达、T 细胞浸润相关。另一方面，吸烟患者通常表现出高T 细胞浸润和高 TMB，且 KRAS 突变型 NSCLC 是吸烟相关肺癌。这意味着 KRAS 突变的 NSCLC 对免疫治疗可能有较好的应答。

然而KRAS 突变状态对 NSCLC 患者免疫疗效的影响尚存争议。一项关于KRAS 突变晚期 NSCLC 患者在多线治疗后应用纳武利尤单抗(Nivolumab)治疗的研究共入组 530例患者，其中 KRAS 突变 NSCLC 患者 206 例，野生型 324 例；研究结果显示，KRAS突变 NSCLC 与野生型患者有相似的客观缓解率(objective response rate, ORR)(20% vs. 17%; P = 0.39)、DCR 率(47% vs. 41%; P= 0.23)以及中位 PFS (4 个月 vs. 3 个月; P = 0.5)

和 OS (11.2 个月 vs. 10 个月; P = 0.8)。与此相反，最新的一些研究结果提示 KRAS 突变患者更能从免疫治疗中获益。一项研究共纳入了1127 例一线接受 ICI 单药或联合化疗且PD-L1≥50%的晚期 NSCLC 患者，其中 573 例为 KRAS 突变型，其余均为野生型；结果显示，在接受免疫单药治疗的患者中，KRAS 突变型与野生型患者的 OS 分别为 21.1个月和 13.6 个月(P = 0.03)；而在接受免疫联合化疗治疗的患者中，两组没有观察到明显的 OS 差异(20.0 个月 vs. 19.3 个月; P = 0.93)；对于 KRAS 突变型患者，免疫单药治疗与免疫联合化疗的 OS 无明显差异(21.1 个月 vs. 20.0 个月; P = 0.78)；而对于 KRAS 野生型患者，与免疫联合化疗相比，免疫单药治疗的患者 OS 更短(19.3 个月 vs.13.6 个月; P = 0.06)；该研究结果显示 KRAS 突变且 PD-L1 高表达的患者接受免疫单药治疗与免疫

联合化疗的 OS 无明显差异；提示对 PD-L1≥50%的 KRAS 突变的晚期 NSCLC 一线可优选免疫单药治疗。2021 年的 ASCO 会议报道了一项荟萃分析，旨在评估一线或二线PD-1/PD-L1 抑制剂联合或不联合化疗治疗晚期 KRAS 突变 NSCLC 的疗效，研究纳入 Keynote-042、Keynote-189、Impower-150、CheckMate-057、Poplar、Oak 等大型 III 期随机对照研究的数据，入组1313 例晚期 NSCLC 患者，其中 KRAS 突变型 386 例，野生型 927 例；结果显示，对于 KRAS 突变型 NSCLC，与单独化疗相比，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗与 OS 和 PFS 的延长显著相关(OS: HR 0.59; 95% CI:0.49-0.72; P < 0.00001; PFS: HR 0.58; 95% CI: 0.43-0.78; P = 0.0003)；一线或二线治疗均显示OS 获益，且 KRAS

突变型 NSCLC 患者的 OS 显著长于KRAS 野生型患者(P = 0.001)。

不同的 KRAS 突变亚型可能与预后及免疫治疗疗效存在一定的相关性。一项回顾性研究共纳入 282 例接受过 ICI 治疗的晚期 KRAS 突变型 NSCLC 患者，其中 162 例伴有 KRAS 突变，27 例伴有其他突变，93 例为野生型；结果显示，在主要 KRAS 突变亚型(G12A、G12C、G12D、G12V 和 G13C)之间，OS 及 PFS均无显著差异。

此外，共突变基因的存在也可能影响预后及免疫治疗疗效。IMpower150研究的探索性分析评估了STK11/KEAP1 突变状态与Atelizumab 联合贝伐珠单抗及化疗在有或无 KRAS 突变患者中的疗效相关性，研究结果在 2020 年 ESMO 大会上公布：该探索性分析共纳入 920 例患者，其中 KRAS 突变型肺癌患者 225 例(存在 STK11 和/或 KEAP1 共突变与 STK11/KEAP1 野生型的KRAS 突变患者分别为 101 例和 124 例)，其余为 KRAS野生型；结果显示，KRAS 突变的晚期 NSCLC 患者可以从免疫治疗中获益，且免疫联合贝伐珠单抗及化疗的 ABCP 方案较 ACP 及 BCP 方案获益更多(PFS: 8.11 个月 vs. 4.80个月 vs. 5.82 个月; OS: 19.81 个月 vs. 11.73个月 vs. 9.86 个月)；与野生型患者相比，存在 STK11 和/或 KEAP1 共突变的 KRAS 突变 患者的 PFS 和 OS 较短，预后较差(PFS:15.21 个月 vs. 6.03 个月; OS: 26.18 个月 vs.11.1 个月)。CheckMate-057 研究中一个独立队列分析也得出了一致的结论，但样本量较小(18)。Skoulidis 等报道的类似研究亦得出相似结论。以上多项研究提示，KRAS 突变 NSCLC 不同共突变亚型之间的生物学特性及免疫治疗效应存在差异：存在TP53 共突变的患者免疫治疗疗效较好，而携带 STK11和/或 KEAP1 共突变的患者则疗效不佳。这可能是由于 KP 亚组肿瘤具有较高 CD8+细

胞浸润水平、高TMB 和高 PD-L1 表达；而在 KL 亚组肿瘤中，STK11 缺失促进中性粒细胞的招募和促炎细胞因子的产生，导致 T 细胞数量和功能显著降低，STK11/LKB1 失活也使 PD-L1 表达水平降低；同样，多项基础研究证实 KRAS 突变合并KEAP1 突变的 NSCLC大多是免疫惰性肿瘤，具有低T 细胞浸润和低 PD-L1表达。

综上，免疫及免疫联合化疗已成为 KRAS 突变型晚期 NSCLC 患者的标准一线治疗方案。细胞毒性T 淋巴细胞抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)抑制剂伊匹木单抗(Ipilimumab)联合 Nivolumab 的双免疗法在 KRAS 突变的晚期肺癌患者也呈现良好的应用前景。然而，由于 KRAS 突变 NSCLC 的异质性，特别是 KRAS 突变的不同

亚型及共突变的存在，可能会对疗效产生影响，需要进行个体化的治疗

5.       KRAS 突变型 NSCLC 靶向治疗研究进展

KRAS 是最先发现的肺癌相关驱动基因，但一直难以研发出有效的靶向药。这可能是由于KRAS 蛋白缺乏适合小分子结合的“口袋”；KRAS 对 GTP 和 GDP 有很强的亲和力，比三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP)强 1000 倍；KRAS 野生型和突变型的结构差异很小，在催化结构域序列中，KRAS 蛋白与其他 RAS 蛋白具有高度同源性(相似性接近 90%)，针对 KRAS 突变的药物通常会影响正常KRAS 基因发挥功效。

(1)    直接抑制 KRAS

KRAS 突变中最常见的突变类型是KRAS G12C 突变，突变的半胱氨酸位于开关Ⅱ区域的一个口袋(P2)附近，P2 口袋只存在于非活性的 KRAS-GDP 结合构象，这可被用于制造KRAS G12C 的不可逆变构抑制剂。该抑制剂通过抑制KRAS 的再激活，将癌蛋白困在非活性状态，从而阻断该蛋白传导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖。

Sotorasib(AMG510)是一种选择性的、不可逆的靶向 KRAS G12C的小分子，具有上述类似的机制。临床前研究表明，Sotorasib 可抑制KRAS 关键下游效应物的几乎所有可测的磷酸化，从而使KRAS G12C 突变的肿瘤实现持久缓解。CodeBreak100I 期研究包括剂量递增和剂量扩增 2 个阶段，共纳入了 59例携带KRAS G12C 突变的经过多线治疗的晚期 NSCLC 患者，结果显示， 全组患者的ORR 为 32.2% (95% CI: 20.62-45.64)， DCR 为 88.1% (95% CI: 77.07 - 95.09)；中位 PFS为 6.3 个月，相较于既往KRAS 突变

NSCLC 的二、三线治疗已有明显进步；安全性方面，39 例(66.1%)患者发生了治疗相关不良事件(Treatment relatedadverse events, TRAEs)，最常见的 TRAEs 为腹泻(25.4%)，

ALT 升高(20.3%)及 AST 升高(20.3%)等，18.6%患者发生 3 或 4 级TRAEs，1 例(1.7%)

患者因不良反应终止治疗，没有发现剂量限制毒性和治疗相关死亡事件。CodeBreak100 II 期研究是一项单臂临床试验，旨在通过扩大样本含量，进一步确认该药物的疗效及安全性。研究共纳入 126 例 KRAS G12C 突变、无活动性脑转移、标准治疗失败的晚期 NSCLC； Sotorasib 960mg 每日一次口服； 2021ASCO 会议报道了 CodeBreak 100 II 期临床研究的最新数据，全组患者的 ORR 为 37.1%(95% CI : 28.6-46.2)，DCR 为 80.6%(95% CI : 72.6-87.2)，中位 DOR 为 11.1 个月，中位 PFS 为 6.8 个月(95% CI : 5.1-8.2)，中位

OS 为 12.5 个月(95% CI : 10.0-NR)；探索性分析发现， KRAS 合并不同的突变基因类型可影响肿瘤应答； Sotorasib 对存在 STK11 共突变显示出了疗效，但对KEAP1 共突变的肿瘤亚型疗效有限(ORR: 14%; 中位 PFS: 5.5 个月, 95% CI: 0-7.0; OS: 7.5 个月, 95%

CI: 0-NE)；鉴于 KEAP1 共突变亚组仅有 7 例患者，该亚型是否可以从 Sotorasib 治疗中获益，有待进一步研究。存在 STK11 和 KEAP1 共突变的患者预后最差(ORR: 23%, 中位 PFS: 2.6 个月, 95% CI: 1.4-11.1; OS: 4.8 个月, 95% CI: 2.1-10.8)，预后最好的亚组是 STK11 突变同时KEAP1 是野生型的患者(ORR: 50%; 中位PFS: 11 个月, 95% CI: 2.8-NE;

OS: 15.3 个月, 95% CI: 4.8-NE)；安全性方面，与 I 期研究公布的数据没有明显差异。这表明，Sotorasib 可以带来长久的临床获益，耐受性良好。基于初步临床试验的积极结果， FDA 于 2020 年 12 月 8 日授予 Sotorasib“突破性疗法”称号，用于治疗局部晚期或转移性KRAS G12C 突变的NSCLC 的二线治疗。2021 年 5 月，FDA 宣布加速批准Sotorasib上市。2021 年 6 月 15 日更新的 NCCN 2021.V5 版指南将 KRAS 基因检测作为晚期 NSCLC 常规一线推荐，将 Sotorasib 作为 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者系统治疗后进展患者的标准治疗方案。Sotorasib 单药及联合其他抗肿瘤药物治疗的 CodeBreak 101试验和 Sotorasib 二线治疗与标准化疗方案疗效对比的 CodeBreak 200 试验也已进入 III期临床研究阶段，Sotorasib 为适应共突变状态而设计的临床试验(NCT04625647)也即将开展。

另一种靶向KRAS G12C 的小分子药物Adagrasib (MRTX849)，由 Mirati 公司研发，其临床前研究显示，Adagrasib 在 KRAS G12C 突变的小鼠移植瘤中显示出了较强的抗肿瘤活性。MRTX849 的 I/II 期临床研究(KRYSTAL-1)的数据显示，在 79 例接受过化疗

和免疫治疗的 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 患者中，Adagrasib 600mg 每日两次口服，ORR 达到了 45%，DCR 达到了 96%；在安全性方面， 该研究有 30%的患者发生 3或 4 级TRAEs，4.5%患者因 AE 终止治疗，2 例患者死于TRAEs (1 例肺炎，1 例心衰)。根据目前公开的数据，Adagrasib 的疗效虽略优于Sotorasib，但不良反应更大，尤其是在心脏毒性方面，需要在后续的研究中密切加以关注。

多种新型 KRAS G12C 小分子抑制剂，如 JNJ-74699157(ARS-3248)、GDC-6036 等

正处于 I 期临床试验阶段(NCT04006301、NCT04449874)。

尽管KRAS G12C 抑制剂的出现给KRAS G12C 突变患者带来了希望，但其持续缓解时间(Duration of Response, DOR)(1.1 个月-13.6 个月)不如 EGFR 抑制剂(7.3 个月-22.0个月)。且 KRAS 抑制剂同样面临耐药的挑战。最新的一项研究揭示了KRAS 抑制剂的可能耐药机制，研究者通过对受试者治疗前与发生耐药后的肿瘤样本进行基因组和组织学分析，确定了 3 类具体耐药机制：KRAS 的二次突变或扩增、旁路激活、肺腺癌向鳞癌的组织学转化。

多项研究表明KRAS G12C 抑制剂与 ICIs 之间可能存在协同作用，KRAS G12C 抑制剂具有重塑免疫微环境的能力。在临床前研究中，对免疫力强的小鼠使用 AMG510 可以使 T 细胞，特别是 CD8 阳性 T 细胞大量浸润肿瘤，产生促炎性肿瘤微环境，单独或与 ICI 联合时能产生持久反应。结合免疫治疗在 KRAS 突变肺癌患者中的优秀表现， KRAS G12C 抑制剂联合 ICIs的治疗模式有望成为新的治疗方向。

除 KRAS G12C 突变外，KRAS G12D 等突变亚型在 NSCLC 发生发展中同样起着重要作用。Mirati 公司开发的 KRAS G12D 特异性抑制剂 MRTX1133 能够与激活和失活状态的KRAS G12D 突变体可逆结合，并且抑制其活性。MRTX1133 对KRAS G12D 的特异性是野生型KRAS 的 1000 倍以上，半衰期超过 50 小时。在体外实验中，MRTX1133能抑制KRAS 信号通路的活性，且呈剂量依赖性。在胰腺癌、和结直肠癌的动物模型中，与对照组相比，MRTX1133使携带KRASG12D 突变的移植瘤显著缩小。

(2)    抑制核苷酸交换循环

无活性的KRAS-GDP 转换为有活性的KRAS-GTP 需要GEFs 的参与，最常见的如

SOS 蛋白等。有研究筛选出了一种特异性的 SOS1 小分子抑制剂 BAY-293，能有效破坏

KRAS 和 SOS1 之间的相互作用，阻止 KRAS-SOS1 复合体的形成，从而抑制所有KRAS突变亚型的活性。另一种 SOS1 抑制剂 BI-1701963 的单药及联合MEK 抑制剂曲美替尼 (Trametinib)的 I 期临床试验(NCT04111458)正在开展。

(3)    抑制 KRAS 膜定位

KRAS 需要通过翻译后酶催化加工的步骤后，才能与细胞膜结合发挥活性。这需要多种酶的调节，如法尼基转移酶、香叶基转移酶、RAS 转换酶 1(RASconverting enzyme 1, RCEl)、异戊烯半胱氨酸羧基甲基转移酶(isoprenylcystein carboxylmethyltransferase， ICMT) 等， 其中最关键的酶是法尼基转移酶。 然而， 法尼基转移酶抑制剂 (farnesyltransferase inhibitors, FTIs)如Tipifarnib、Lonafarnib 和第二代的 Salirasib 等在治疗 KRAS 突变型 NSCLC 上均没有表现出明显疗效。这可能是由于当 KRAS 突变的细胞被FTIs 抑制时，法尼化被抑制，但KRAS 仍能被γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,GGT)修饰，且 KRAS 的香叶基香叶化仍然能够允许其膜定位和信号转导，克服了 FTIs的影响。同时抑制法尼基转移酶和香叶基转移酶可能是一种有效的方法，但需要注意其毒性问题。防止 KRAS 突变 NSCLC 中GGT 对FTIs 补偿作用的另一个方法是针对KRAS异戊二烯化后的其他酶如 RCE1 和 ICMT，其抑制剂仍需进一步研究。

磷酸二酯酶-δ(phosphodiesterase-δ, PDE-δ)是一种异戊二烯结合蛋白，调节法尼化的 KRAS 的正确定位和信号传递。PDE-δ 抑制剂通过干扰 PDE-δ 与 KRAS 的结合，阻碍 KRAS 在膜上的定位，抑制致癌的 KRAS 信号。但 PDE-δ 抑制剂的稳定性问题仍需进一步研究。

(4)    抑制 KRAS 下游效应信号通路

表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor, EGFR)位于 KRAS 上游，降低 EGFR 酪氨酸激酶的活性可以减少KRAS 的激活，但现有研究表明，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)治疗 KRAS 突变疗效不佳。抑制KRAS 下游效应信号通路也许是一种可行的办法。

①   抑制 RAF-MEK-ERK 通路

索拉非尼是第一种专门针对 RAF 的化合物，但它不是一种特异性的 RAF 抑制剂，而是一种抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor, VEGF)受体、血小板源

性生长因子受体和原癌基因酪氨酸蛋白激酶的多靶点TKI。BRTTLE 试验和 MISSION试验没有发现索拉非尼对 KRAS 突变型肺癌有明显疗效，也未能证明 KRAS 突变状态对索拉非尼的疗效有预测价值。与索拉非尼不同，v-RAF 小鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1 (v-RAF murine sarcoma viraloncogene homolog B1, BRAF)抑制剂是特异性的 RAF 抑制剂，目前已有多种靶向 BRAF V600 的抑制剂，但其在KRAS 突变细胞中表现不佳。这可能是由于 ATP 竞争性 RAF 抑制剂能抑制突变型 BRAF 细胞中的 ERK 信号，却增强了野生型 BRAF 细胞中的信号转导。

MEK 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是 KRAS 和 BRAF 的下游信号，活化的 RAF 激活 MEK，进而激活 ERK 等转录因子，促进细胞周期进程和细胞增殖。MEK 抑制剂在 MEK 或 BRAF 突变的肿瘤中表现出一定的疗效，特别是在携带 BRAF V600E 突变的肿瘤中。然而，多项研究数据显示，MEK1/MEK2抑制剂司美替尼(Selumetinib)和曲美替尼并不能改善 KRAS 突变型 NSCLC 患者的预后。这可能是由于 MEK 抑制剂能诱导 KRAS 突变肿瘤中的 MAPK 通路的信号反馈，从而导致肿瘤细胞对 MEK 抑制剂产生耐药。

Choi 等人发现单用 MEK 抑制剂进行脉冲疗法有更好的抗肿瘤效果，并能延缓耐药的出现。此外，MEK 脉冲治疗法联合 CTLA-4 抑制剂可延长 KRAS 突变型小鼠的生存时间，这可能与MEK脉冲疗法导致的T 细胞活化和 CTLA-4表达增加有关。

MEK 抑制剂或 RAF 抑制剂单药治疗KRAS 突变型肿瘤未显示出临床疗效，联合应用 MEK 抑制剂和 RAF 抑制剂或许是一种可行的策略。目前，多项RAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂的 I 期临床研究正在进行中(NCT02974725、NCT03284502)。一种新型的靶向药VS-6766(RO5126766)能同时抑制MEK 和 RAF，其 I 期临床研究(NCT03681483)正

在开展。

Src 同源2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶 2(Src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2, SHP2)在KRAS 突变驱动的肿瘤中有着不可或缺的作用。SHP2 参与多种生长因子、细胞因子和整合素受体下游的信号转导，其活性的降低可抑制肿瘤的进展。Ruess 等人(36)使用 SHP2 抑制剂和 MEK 抑制剂联合靶向 KRAS 突变型 NSCLC的异种移植模型时，观察到了协同作用。目前，多种新型SHP2 抑制剂正积极研发中。

ERK 是MAPK 通路中的最后一个激酶，KRAS 突变肿瘤对 RAF 或MEK 抑制剂的耐药通常由 ERK 的反馈激活引起，联合抑制 ERK 可能是一种预防耐药的可行策略。

②     抑制 PI3K-AKT-mTOR 通路

PI3K 是 KRAS 下游的细胞效应分子，PI3K 抑制剂 BKM120、GDC0941 和 XL147在 I 期临床试验中呈现出有希望的结果，还需要更多的大样本前瞻性研究进行验证。mTOR 是 PI3K-AKT-mTOR 途径中 PI3K 下游的丝氨酸/苏氨酸激酶。诱导细胞周期阻滞于 G1 期的 mTOR 抑制剂雷帕霉素及其类似物(CCI-779、RAD001、AP23573)在 NSCLC具有一定的抗肿瘤活性。

MAPK 或 PI3K 单一通路的失活对 KRAS 突变肿瘤的疗效不佳，抑制 MAPK 通路会激活 PI3K 通路，而 PI3K 通路的激活又降低了 KRAS 突变细胞对MEK 抑制剂的敏感性。故同时靶向 P13K-AKT-mTOR 和 RAF-MEK-ERK 两条通路可能是有前途的策略，但要注意其毒性问题。

③   抑制 JAK-STAT3 通路

在KRAS 突变型NSCLC 中，抑制MEK 后通过纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)受体和 Janus 激酶(Janus kinase, JAK)激活信号传导与转录激活因子 3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)，而 MEK 与JAK 和 FGFR 联合抑制能促进肿瘤的消退。

(5)    抑制 KRAS 突变的协同致死基因

KRAS 突变型肿瘤细胞可以通过抑制其生长和存活所依赖的其他基因，即协同致死基因，杀死携带 KRAS 突变的肿瘤细胞。这些因子包括转录因子 WT1(Wilms Tumor 1)、 GATA 结合蛋白 2(GATA bindingprotein 2, GATA2)和参与核因子 κB (NF-κB)通路的小分子等。WT1 是 KRAS 致癌信号下游细胞衰老和增殖的关键调节因子。Kumar 等人证明了 KRAS 突变的 NSCLC 依赖转录因子 GATA2，GATA2 的缺失降低了KRAS 突变型细胞的活力，而不影响野生型细胞。硼替佐米(Bortezomib)是一种蛋白酶体抑制剂，影响泛素-蛋白酶体途径，破坏蛋白质稳态，导致细胞周期中断，抑制转录因子如核因子 κB，并产生抗血管生成作用，最终影响肿瘤生长和增殖，并导致其凋亡。核输出蛋白 1 (exportin 1, XPO1)在体外和体内对 KRAS 突变癌细胞都有很强的协同致死作用。XPO1

抑制剂 Selinexor(KPT-330)正处于 I/II 期临床研究(NCT03095612)。

热休克蛋白 90 (heat shock protein 90, HSP90)是一种保守且具有高度活性的分子伴侣，其可使肿瘤发病通路中重要信号转导因子的蛋白构象保持稳定，保护蛋白酶体不被降解。Sos 等人发现 KRAS 突变增强了肿瘤对 HSP90 的依赖性，并且在 KRAS 驱动的肺腺癌小鼠模型中，使用 HSP90 抑制剂治疗时观察到肿瘤显著消退。HSP90 抑制剂虽然在临床前研究中表现出活性，但其临床疗效仍有待验证。Puyol等人发现，细胞周期蛋白依赖性激酶 4(cyclin dependent kinase 4, CDK4)对 KRAS 突变驱动的 NSCLC 具有特异性合成致死性。Abemaciclib 和 Palbociclib 都是 CDK4/6 抑制剂，正处于临床研究中 (NCT02152631、NCT03170206)。

(6)    其他治疗选择

MET 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与侵袭、增殖、血管生成和转移，也可激活 KRAS 途径。在大约 4%的肺腺癌中发现了 MET 扩增，其通过激活 KRAS-PI3K–AKT- mTOR 途径导致对 EGFR TKI 耐药。目前 MET 抑制剂在 KRAS 突变的 NSCLC 中未观察到临床获益。一项随机II 期研究的探索性分析显示，小分子 c-Met 受体酪氨酸激酶抑制剂Tivantinib(ARQ 197)联合厄洛替尼治疗KRAS 突变型 NSCLC 患者的PFS 较厄洛替尼单药有显著改善(HR 0.18, 95% CI: 0.05-0.70, P = 0.006)。

局部黏着斑激酶(Focal adhesion kinase, FAK)参与细胞与细胞外基质的粘附。ERK- RAS 同源家族成员A(RAS Homolog Family Member A, RHOA)-FAK 通路是维持KRAS突变型肺腺癌所必须的，抑制 FAK 可以选择性地诱导KRAS 突变细胞的死亡。Defactinib (VS-6063)是FAK 的选择性口服抑制剂。一项关于Defactinib 治疗晚期KRAS 突变NSCLC中的 II 期研究数据显示，Defactinib 单药治疗KRAS 突变型NSCLC 显示出一定的疗效。该研究共纳入55 名KRAS 突变型 NSCLC 患者，15 名患者(28%)达到了 12 周的 PFS 终点，1 名患者达到了部分缓解，中位 PFS 为 45 天，Defactinib 总体耐受性良好。

VEGF 在促进内皮细胞增殖、迁移和存活中起着至关重要的作用，同时 VEGF 还能刺激肿瘤血管生成。贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可抑制VEGF，具有抗血管生成作用；此外，贝伐珠单抗还具有免疫调节作用。MeiZeng 等人设计了一个 C12 定向共价降解分子(PROTACs)库。虽然他们发现的降解物最终无法降解内源性 KRAS G12C，但

这为KRAS 降解物的开发提供了新的思路和见解。

此外，mTOR 和 WEE1 的联合抑制、检查点激酶 1(checkpoint kinase 1,Chk1)联合MAPK 激活的蛋白激酶 2(MAPK-activated protein kinase 2 , MK2)抑制剂、MEK/BET 联合抑制剂等在临床前研究中表现出协同作用，需要在更多的临床试验中加以证明。

6.       总结与展望

免疫治疗在KRAS 突变晚期 NSCLC 已显示出良好疗效，目前已成为标准的一线治疗药物；其突变亚型和共突变对免疫治疗疗效的影响，目前尚未得出一致结论，后续需开展相关研究。靶向 KRAS G12C 的抑制剂 Sotorasib 凭借其出色的临床试验结果已被获批用于KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 的二线治疗。但 Sotorasib 在神经系统转移及肺癌辅助治疗方面的作用有待进一步研究。ERK 抑制剂、SHP2 抑制剂、SOS 抑制剂等可能是靶向KRAS 突变的替代方案，有许多新药在研，大多处于 I 期临床试验，结果令人期待。此外，多种不同机制的治疗药物的联合用药在临床前研究中表现出协同作用，是一种潜在的提高药物疗效、解决耐药问题的策略。

KRAS它是在人体内发现的第一个癌基因。1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS。KRAS突变是非小细胞肺癌一个重要的驱动基因，在西方人群中KRAS突变发生率达到20-30%，在亚洲人群这一发生率也达到7-10%。中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次。




中国肺腺癌中KRAS突变亚型  DOI：10.2147/OTT.S96834

RAS蛋白家族主要分为KRAS、HRAS、NRAS三种亚型。其中，KRAS是最常见的RAS蛋白亚型，近90%胰腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变；其突变发生率大于ALK、RET、NTRK基因突变总和。

NSCLC发病人群占所有肺癌患者的85%，KRAS突变为最常见NSCLC驱动基因突变之一；G12C突变型在KRAS突变NSCLC患者当中占比最高。在KRAS突变的晚期NSCLC患者中，EGFR、ALK等驱动基因共突变发生率较低；KRAS突变型与驱动基因阴性NSCLC患者，皆难以从EGFR、ALK靶向治疗中获益，且在接受一线标准治疗进展后缺乏确证有效的后线治疗。


KRAS G12C抑制剂抗肿瘤作用机制
KRAS抑制剂通过特异性共价不可逆结合KRAS-GDP的12-半胱氨酸，将KRAS锁定在失活状态，降低结合GTP的活化KRAS的蛋白水平，活化KRAS水平下调则直接抑制MAPK通路的信号传导，从而阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖；同时也可以抑制其他下游通路，诱导肿瘤细胞凋亡，最终达到抗肿瘤的效果。

KRAS突变在RAS基因突变中最为常见（85%），NRAS和HRAS突变分别为12%和3%，中国人群中KRAS 突变率约12%，KRAS G12C突变率在非小细胞肺癌（NSCLC）约占3.6%。
靶向KRAS突变位点的药物研发尚有巨大未被满足的临床需求。目前，KRAS靶向治疗药物主要分为两个大类：靶向KRAS突变位点的药物（mutant-selective drugs）和泛KRAS药物（pan-KRAS drugs）。
靶向KRAS G12C突变位点的特异性KRAS抑制剂包括Sotorasib、Adagrasib、JDQ-443和GDC-6036；间接靶向pan-KRAS突变的抑制剂有SHP2抑制剂、SOS1抑制剂；直接靶向pan-KRAS突变的抑制剂包括以PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）为代表的靶向蛋白降解剂。

特异性KRAS抑制剂

由于CodeBreak200研究中Sotorasib组相比多西他赛组的无进展生存（PFS）优势小，总生存（OS）无显著差异，Sotorasib冲刺FDA常规获批遭遇挑战。根据2023 WCLC会议发布的KRYSTAL-1研究中Adagrasib单药2年随访结果更新，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变晚期/转移性NSCLC的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）80%，中位缓解持续时间（DOR）为12.4个月；颅内PFS较以往报道延长，脑转移患者的中位PFS是6.9个月（2023 WCLC摘要MA06.04）。KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib已被国内外指南推荐用于携带KRAS G12C突变 NSCLC患者的后线治疗。

JDQ443是一种选择性、共价、口服KRAS G12C抑制剂，在KontRASt-01试验200mg BID剂量组的14名患者中，经确认的ORR为57.1%，安全性良好（2023 ASCO摘要9007）。更多联合方案（比如JDQ443+TNO155和JDQ443+替雷利珠单抗）的研究入组正在进行中。

GDC-6036和D-1553单药治疗在l期研究初显锋芒：KRAS G12C抑制剂GDC-6036在经治KRAS G12C突变NSCLC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，在NSCLC中观察到与KRAS G12C靶点有较高的结合水平（Sacher A, et al. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):710-721.）。D-1553具有良好的抗肿瘤活性，观察到一定的颅内应答，对晚期或转移性NSCLC患者具有良好的安全性（2024 AACR摘要CT246）。
表1. KRAS G12C 小分子抑制剂单药疗效汇总


图片来源于专家讲课幻灯

泛KRAS药物

间接靶向PAN-KRAS突变的抑制剂：SOS1抑制剂阻断鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）SOS1蛋白与处于失活状态的KRAS结合，防止GTP替换GDP，从而抑制KRAS的活性。勃林格殷格翰的BI 1701963抑制剂处于临床阶段，其余的抑制剂还处于临床前阶段，其中BAY-293研究终止。

直接靶向PAN-KRAS突变的抑制剂-蛋白降解剂：以“PROTAC蛋白降解剂”为代表的药物能够利用细胞的蛋白降解机制，靶向降解特定蛋白。

靶向KRAS位点的两大类药物各有优劣：




图1.KRAS特异性药物和泛KRAS药物的优势和劣势

KRAS G12C抑制剂的耐药机制及联合治疗探索



KRAS G12C抑制剂的耐药机制包括内源性耐药和获得性耐药。获得性耐药包括在靶（on-target）耐药、脱靶（off-target）耐药和组织学转化。克服耐药策略之一是同时阻断上游、下游和并行通路，因此联合治疗或许能克服KRAS抑制剂耐药。

联合SHP2i：JDQ443联合SHP2抑制剂展现克服耐药潜力。在Ib/II期KontRASt-01试验中，JDQ443联合TNO155显示出初步抗肿瘤活性和可接受的安全性特征，是一种具有潜力的联合治疗模式，尤其在KRAS G12C抑制剂经治的患者中可能是克服耐药的策略之一（2023 WCLC摘要MA06.03）。Sotorasib+SHP2抑制剂RMC-4630在KRAS G12C抑制剂初治人群中亮眼，但需大样本量确证（2022 WCLC摘要OA03.03）。

联合化疗：在SCARLET研究中，一线Sotorasib联合卡铂-培美曲塞治疗KRAS G12C突变NSCLC表现出良好的ORR和耐受性（2023 ASCO摘要9006）。CodeBreak101研究中，Sotorasib 联合卡铂-培美曲塞治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC，一线ORR为65%，二线ORR为54%（2023 WCLC摘要MA06.05），期待后续生存数据的披露以及更大样本的研究来进一步确证该组合方案的有效性。

联合PD-1/PD-L1抑制剂：CodeBreak 100/101研究在58例既往未接受KRAS G12C抑制剂治疗的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者中评估了Sotorasib联合帕博利珠单抗或阿替利珠单抗，其ORR为29%，3-4级TRAE发生率为59%，Sotorasib+IO治疗需权衡获益和风险，关注严重AE尤其是肝毒性（2022 WCLC摘要OA03.06）。Adagrasib+IO一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的ORR为63%（2023 ESMO摘要LBA65）。

联合KRAS通路下游的MEKi、ERKi、RAFi：研究证明，抑制KRAS下游信号通路的丝裂原活化蛋白激酶1和2（MEK1/2）可能是KRAS突变型NSCLC患者的一种治疗手段。联合MEK抑制剂和KRAS抑制剂似乎也是打破耐药的一条途径。在1b期CodeBreaK 101中，NSCLC组纳入了18例经治KRAS G12C突变阳性患者（3例患者使用过KRAS G12C抑制剂）接受sotorasib+MEK1/2抑制剂曲美替尼治疗，20%（3/15）达到了部分缓解，86.7%（13/15）达到了疾病控制（2021 AACR摘要LBA6580）。

KRAS G12C靶点未来探索：期待CodeBreak 202研究结果的公布，解答针对PD-L1阴性、KRAS G12C突变阳性晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，应该优先选择免疫+化疗还是靶向+化疗治疗的问题。



KRAS非G12C突变NSCLC治疗进展



与KRAS G12C抑制剂研发热潮相对应的是，KRAS G12C突变占所有KRAS突变的比例并不高，远低于G12D。下一个研究前沿是开发靶向KRAS G12D、KRAS G12V的药物，以及能够靶向多种、甚至全部KRAS突变体的泛KRAS靶向疗法。

靶向KRAS G12D：MRTX1133是首个被FDA批准进入I期临床研究的KRAS G12D抑制剂。ASP-3082是一款新型KRAS G12D降解剂，通过静脉给药能对KRAS G12D突变的肿瘤显示生长抑制作用，同时也伴随着KRAS G12D突变蛋白水平的降低（2023 AACR摘要5735）。

KRAS疫苗可针对多种KRAS突变：临床中的肿瘤治疗mRNA疫苗可分为三大类，即编码免疫刺激物的mRNA疫苗、编码TAAs（肿瘤相关抗原）的mRNA疫苗和编码新抗原（neoantigens）的个性化疫苗。一项KRAS长肽疫苗联合纳武利尤单抗+伊匹木单抗的I期研究正在开展中。

针对GSTP（谷胱甘肽S转移酶π1）的siRNA治疗：NBF-006是一种泛KRAS的脂质纳米粒包裹的siRNA，在经过多线治疗的KRAS突变NSCLC患者中初显疗效，在治疗同时能够降低脱靶效应，提高患者耐受性（2024 AACR摘要CT040）。
针对KRAS非G12C的药物研发火热进行中，KRAS疫苗和针对GSTP的siRNA都初显疗效，期待更多研究数据的报道。

在KRAS方面，氟泽雷塞于2024年8月在中国获批用于KRAS G12C突变晚期NSCLC的二线治疗。II期临床研究结果显示，ORR为49.1%，中位PFS为9.7个月。11月，格索雷塞也在中国获批，该药研究结果显示，ORR为52%，中位PFS为9.1个月。

纵观KRAS靶向药研发史，各个药物的ORR总体相似，因此如何提升KRAS突变人群的疗效，光从单药治疗探索似乎难以突破。未来，KRAS抑制剂的联合才是新趋势，目前在探索的联合方向包括免疫、化疗、EGFR单抗等。

肺癌丨精准医疗，KRAS突变靶向治疗新突破
KRAS它是在人体内发现的第一个癌基因。1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS。但多年过去了，科学家始终没有找到对付它的办法，于是给它冠以“不能开发药物的癌症靶点”的恶名。KRAS突变是非小细胞肺癌一个重要的驱动基因，在西方人群中KRAS突变发生率达到20-30%，在亚洲人群这一发生率也达到7-10%。


几种常见癌种中KRAS基因突变的频率



doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2148

中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，见图2。





中国肺腺癌中KRAS突变亚型  DOI：10.2147/OTT.S96834

靶向治疗

全球在研KRAS G12C药物一览

数据来源：CDE、ClinicalTrials



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部分药物疗效AMG510CodeBreaK100试验：一项多中心、单组、开放标签、2期试验，目的是在局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者中评估sotorasib单药治疗的疗效和安全性。研究纳入在接受免疫治疗或铂类联合化疗之后，或者在接受免疫治疗和铂类联合化疗这两种治疗之后发生疾病进展的患者。患者口服sotorasib、960mg、每日一次。
疗效：数据截止日期为2021年3月15日，中位随访时间为15.3个月。在接受缓解情况评估的124例患者中，ORR为37.1%（95% CI，28.6-46.2），DCR为80.6%（95% CI，72.6-87.2）；PFS为为6.8个月（95% CI，5.1-8.2），6个月、9个月无进展生存率分别为52.2%（95% CI，42.6-60.9）和37.5%（95% CI，28.4-46.5）。全部126例患者，OS为12.5个月（95% CI，10.0-无法评估）
MRTX849
KRYSTAL-1试验：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果（II期），评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。

疗效：在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达79.5%；中位反应时间1.4个月，中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2-19.2），估计 1 年总生存率为 50.8%（95% CI，40.9-60.0）。
D-1553
NCT05383898研究：D-1553是益方生物研发的新型、强效且具有口服生物利用度的KRASG12C抑制剂，于2020年10月获得FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动I期临床试验，并于2021年1月获批于中国开展I/II期临床试验。本研究首次公布了D-1553用于治疗KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的临床I期试验结果。 该临床I期试验入组KRAS G12C突变，标准疗法难治或不耐受的NSCLC患者。

疗效：在74名可评估疗效的患者中，30名患者有部分反应（PR），38名患者病情稳定（SD），证实ORR和DCR分别为40.5%和91.9%。中位PFS为8.2个月，中位DOR为7.1个月。在推荐的2期剂量（RP2D）下可评估反应的62名患者中，24名患者出现PR（ORR，38.7%），32名患者出现SD（DCR，90.3%）。中位PFS和DOR分别为7.6个月和6.9个月。在有脑转移的患者中，ORR和DCR分别为17%和100%。