马上注册，阅读更多内容，享用更多功能！
您需要 登录 才可以下载或查看，没有账号？立即注册 
×
复合型小细胞肺癌（C-SCLC） 占所有 SCLC 的 2%~28%，作为 SCLC 的一种特殊类型，C-SCLC 起源和生物学特征仍不清楚，最常见的混合病理类型是大细胞癌、鳞状细胞癌、纺锤形 / 多形性和 / 或大细胞，在局限期 SCLC 中更为多见［4-5］。C-SCLC 和 P-SCLC 的分子病理学特征存在异质性，C-SCLC 具有更高的基因拷贝数变异负荷（CNA） 和基因组不稳定性，但肿瘤突变负荷（TMB） 低于 P-SCLC［6-7］。C-SCLC 中不仅存在 TP53、RB1、PTEN 等高频突变， RUNX1T1 扩增、YAP1 表达（34364705） 等具有一定特异性［8-9］。与 P-SCLC 相比 C-SCLC 的侵袭性更高，预后更差［5-8］。C-SCLC 的治疗目前仍缺乏大样本前瞻性随机对照临床研究数据，绝大多数为小样本回顾性分析和个案报道。因此目前 C-SCLC 的治疗原则基本参照 SCLC 范畴，其他治疗缺乏高级别循证医学证据支持。
1. 手术治疗
如系统分期检查后无纵隔淋巴结转移的 T1~2N0 局限期患者可考虑手术切除，手术方式首选肺叶切除术 + 肺门、纵隔淋巴结清扫术。一项小样本回顾性分析显示，Ⅰ期 C-SCLC 患者术后 5 年生存率为 31%。另一项回顾性分析显示 LD 期 C-SCLC 患者接受手术切除者的 5 年生存率显著高于未手术者（48.9% vs. 36.6%）。手术不仅有助于 C-SCLC 的诊断，并且与纯小细胞肺癌
（P-SCLC） 相比 C-SCLC 接受手术切除的获益更显著［11-12］。术后进行依托泊苷 + 顺铂（EP）或依托泊苷 + 卡铂（EC） 方案辅助化疗能够提高 C-SCLC 患者的预后［10，12］。对于术后 N1~2 的患者推荐进行术后辅助放疗，预防性脑放疗作为可选策略。
2. 化疗和放疗
对于超过 T1~2N0 且 PS 评分为 0~2 分的局限期患者，基本治疗策略为化疗联合放疗（同步或序贯），化疗方案可选择 EP 或 EC 方案。疗效达到 CR 或 PR 者可考虑行预防性 PCI［10］。PS 评分为 3~4 分的局限期患者基本策略为化疗或最佳支持治疗，放疗和 PCI 作为可选策略。广泛期患者的基本治疗策略为 EP/EC 或伊立替康联合顺铂 / 卡铂（IP/IC） 的化疗方案。对于达到 CR或 PR 的患者可行胸部放疗和预防性 PCI［11-14］。
C-SCLC 化疗敏感性较 P-SCLC 低，有效率在 50% 左右，可能与混杂了 NSCLC 细胞成分有关［15］。然而，C-SCLC 的优选化疗方案有待进一步研究。一项回顾性研究比较了长春瑞滨 + 异环磷酰胺 + 顺铂（NIP） 三药联合方案与 EP 方案在 167 例Ⅲ~ Ⅳ期 C-SCLC 一线治疗中的疗效，结果显示 NIP 组和 EP 组的 ORR 分别为 30.0% 和 38.5%，中位 PFS 分别为 6.0 个月和 6.5 个月， MST 分别为 10.4 个月和 10.8 个月，均无统计学差异；并且 NIP 组不良反应发生率和程度更高。另一项回顾性研究在 62 例 C-SCLC 中比较了紫杉醇 + 依托泊苷 + 顺铂 / 卡铂（TEP/TCE） 三药联合方案与 EP/EC 方案一线治疗的疗效，TEP/TCE 组的 ORR 高于 EP/CE 组，差异具有统计学意义（90% vs. 53%，P=0.033），而 DCR 差异无统计学意义（100% vs. 86%，P = 0.212）；TEP/ TCE 组在中位 PFS 和 MST 方面均略有延长，但差异未达到统计学意义（10.5 个月 vs. 8.9 个月，P = 0.484；24.0 个月 vs. 17.5 个月，P = 0.457）。三药联合组不良反应发生率和程度更高。以上研究表明，三药联合方案的疗效并未优于两药方案且耐受性更差，仍不能取代 EP/EC 标准方案。
C-SCLC 的放疗敏感性可能低于P-SCLC，目前评估放疗在 C-SCLC 中作用缺乏前瞻性RCT研究证实，可参照 P-SCLC 的放疗治疗原则。C-SCLC 脑转移的风险相对较高，研究显示预防性 PCI 有助于减少手术切除的C-SCLC 脑转移的发生风险，并延长DFS 和OS，然而，PCI 在C-SCLC中的作用有待于前瞻性研究的进一部评估［16］。放疗与免疫治疗具有协同增效作用，在 C-SCLC中有个案报道显示该联合治疗模式具有一定的疗效［17］。
3. 靶向和免疫治疗
驱动基因突变在 P-SCLC 中非常少见，据报道 EGFR 突变在 P-SCLC 中发生率约为 4%，而在 C-SCLC 中可达到 15%~20%，多发生在不吸烟或少量吸烟且混合腺癌成分的 C-SCLC［18-20］。因此，对于合并腺癌的 C-SCLC 或不吸烟或少量吸烟的广泛期 / 复发性 SCLC，可以考虑进行驱动基因检测。近年来发表的多篇病例报道显示，伴有 EGFR、ALK、RET 等驱动基因的 C-SCLC接受靶向治疗具有一定的临床获益［21-23］。一项回顾性研究在 31 例驱动基因阳性的 C-SCLC 中分析了三种不同治疗模式（单用化疗、单用靶向治疗、化疗联合靶向治疗） 的疗效，结果显示化疗联合靶向治疗者在 ORR、DCR、PFS 方面具有更好的疗效优势［24］。这提示靶向治疗可能在驱动基因阳性 C-SCLC 的治疗中发挥作用，对 C-SCLC 治疗前和耐药后进行基因检测和重复活检或许可作为实现 C-SCLC 个体化治疗的策略。此外，有报道抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂对于 C-SCLC 有一定的疗效［25］。
4. 免疫检查点抑制剂
SCLC 多存在基因组和染色体高度不稳定性，造成突变频率增加，理论上可能对免疫治疗更敏感。免疫检查点抑制剂近年来在 ED 期 SCLC 的治疗中取得突破，然而免疫治疗对于 C-SCLC仍是未来需要深入探索的全新领域，缺乏前瞻性随机对照研究数据，病例报道显示免疫检查点抑制剂治疗合并鳞癌成分的 C-SCLC 具有疗效［26］。
综上所述，C-SCLC 作为 SCLC 的特殊类型，其来源、分子病理学特征、最佳治疗策略等方面仍有很多未知和争议，以往研究多以小样本回顾性分析和病例报道为主，缺乏大样本前瞻性研究数据为支持的高级别循证医学证据。有待于未来更为深入的研究来进行修正和补充。
📚 复合型小细胞肺癌的治疗
参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 小细胞肺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社.北京 2024
参考文献
［1］ RUDIN CM, BRAMBILLA E, FAIVRE-FINN C, et al. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers, 2021, 7 (1): 3.
［2］ TRAVIS WD, BRAMBILLA E, BURKE AP, et al. Introduction to The 2015 World Health Organization Classification of tumors of the lung, pleura, thymus, and heart. J Thorac Oncol, 2015, 10 (9): 1240-1242.
［3］ QIN J, LU H. Combined small-cell lung carcinoma. Onco Targets Ther, 2018, 11: 3505-3511.
［4］ NICHOLSON SA, BEASLEY MB, BRAMBILLA E, et al. Small cell lung carcinoma (SCLC): A clinicopathologic study of 100 cases with surgical specimens. Am J Surg Pathol, 2002, 26 (9): 1184-1197.
［5］ YANG L, ZHOU Y, WANG G, et al. Clinical features and prognostic factors of combined small cell lung cancer: Development and validation of a nomogram based on the SEER database. Transl Lung Cancer Res, 2021, 10 (11): 4250-4265.
［6］ ZHU Y, LI S, WANG H, et al. Molecular subtype expression and genomic profiling differ between surgically resected pure and combined small cell lung carcinoma. Hum Pathol, 2023, 141: 118-129.
［7］ SIMBOLO M, CENTONZE G, ALI G, et al. Integrative molecular analysis of combined small-cell lung carcinomas identifies major subtypes with different therapeutic opportunities. ESMO Open, 2022, 7 (1): 100308.
［8］ HE T, WILDEY G, MCCOLL K, et al. Identification of RUNX1T1 as a potential epigenetic modifier in small-cell lung cancer. Mol Oncol, 2021, 15 (1): 195-209.
［9］ WANG X, GUO Y, LIU L, et al. YAP1 protein expression has variant prognostic significance in small cell lung cancer (SCLC) stratified by histological subtypes. Lung Cancer, 2021, 160: 166-174.
［10］ GUO Y, YANG L, LIU L, et al. Comparative study of clinicopathological characteristics and prognosis between combined and pure small cell lung cancer (SCLC) after surgical resection. Thorac Cancer, 2020, 11 (10): 2782-2792.
［11］ BABAKOOHI S, FU P, YANG M, et al. Combined SCLC clinical and pathologic characteristics. Clin Lung Cancer, 2013, 14 (2): 113-119.
［12］ MOON SW, SEO JH, JEON HW, et al. Effect of histological subtype and treatment modalities on T1-2 N0-1 small cell lung cancer: A population-based study. Thorac Cancer, 2019, 10 (5): 1229-1240.
［13］ RADICE PA, MATTHEWS MJ, IHDE DC, et al. The clinical behavior of“mixed”small cell/large cell broncho- genic carcinoma compared to“pure”small cell subtypes. Cancer, 1982, 50 (12): 2894-2902.
［14］ LUO J, WU FY, LI AW, et al. Comparison of vinorelbine, ifosfamide and cisplatin (NIP) and etoposide and cisplatin (EP) for treatment of advanced combined small cell lung cancer (cSCLC) patients: A retrospective study. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13 (9): 4703-4706.
［15］ LI YY, ZHOU C, YANG DX, et al. Paclitaxel-etoposide-carboplatin/cisplatin versus etoposide-carboplatin/cisplatin as first-line treatment for combined small-cell lung cancer: A retrospective analysis of 62 cases. Cancer Biol Med, 2015, 12 (2): 117-125.
［16］ WANG Y, XU J, HAN B, et al. The role of prophylactic cranial irradiation in surgically resected combined small cell
lung cancer: A retrospective study. J Thorac Dis, 2018, 10 (6): 3418-3427.
［17］ WANG W, LI L, WU S, et al. Abscopal effect of radiation therapy and nivolumab in a patient with combined small- cell lung cancer: A case report. Immunotherapy, 2022, 14 (12): 909-914.
［18］ TATEMATSU A, SHIMIZU J, MURAKAMI Y, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in small cell lung cancer. Clin Cancer Res, 2008, 14 (19): 6092-6096.
［19］ LU HY, MAO WM, CHENG QY, et al. Mutation status of epidermal growth factor receptor and clinical features of patients with combined small cell lung cancer who received surgical treatment. Oncol Lett, 2012, 3 (6): 1288-1292.
［20］ LU HY, SUN WY, CHEN B, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in small cell lung cancer patients who received surgical resection in China. Neoplasma, 2012, 59 (1): 100-104.
［21］ WANG S, TAN Y, LI L, et al. A case report of pulmonary combined small cell carcinoma with enteric adenocarci- noma. Transl Cancer Res, 2022, 11 (10): 3890-3894.
［22］ HUANG Y, DAI S, YIN W, et al. Sustained clinical response to 4th-line therapy with selpercatinib in RET Fusion- positive combined small cell lung cancer. Onco Targets Ther, 2023, 16: 1015-1020.
［23］ NIITSU T, SHIROYAMA T, MIYAKE K, et al. Combined small cell lung carcinoma harboring ALK rearrangement: A case report and literature review. Thorac Cancer, 2020, 11 (12): 3625-3630.
［24］ SHI Z, WEI J, SUN W, et al. Efficacy of tyrosine kinase inhibitors in primary driver-gene-positive combined small-cell lung cancer: A retrospective study. Clin Lung Cancer, 2023, 24 (8): 717-725.
［25］ GAN YY, LIU PL, LUO T. Successful treatment of an elderly patient with combined small cell lung cancer receiv- ing anlotinib: A case report. Front Oncol, 2021, 11: 775201.
［26］ LIU Z, ZHANG J, GE Y, et al. Rare combined small cell lung carcinoma and lung squamous cell carcinoma response to PD-1 inhibitor as third-line therapy: A case report. Cancer Manag Res, 2023, 15: 197-201.
|
|
