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复合型小细胞肺癌（C-SCLC） 占所有 SCLC 的 2%~28%，作为 SCLC 的一种特殊类型，C-SCLC 起源和生物学特征仍不清楚，最常见的混合病理类型是大细胞癌、鳞状细胞癌、纺锤形 / 多形性和 / 或大细胞，在局限期 SCLC 中更为多见［4-5］。C-SCLC 和 P-SCLC 的分子病理学特征存在异质性，C-SCLC 具有更高的基因拷贝数变异负荷（CNA） 和基因组不稳定性，但肿瘤突变负荷（TMB） 低于 P-SCLC［6-7］。C-SCLC 中不仅存在 TP53、RB1、PTEN 等高频突变， RUNX1T1 扩增、YAP1 表达（34364705） 等具有一定特异性［8-9］。与 P-SCLC 相比 C-SCLC 的侵袭性更高，预后更差［5-8］。C-SCLC 的治疗目前仍缺乏大样本前瞻性随机对照临床研究数据，绝大多数为小样本回顾性分析和个案报道。因此目前 C-SCLC 的治疗原则基本参照 SCLC 范畴，其他治疗缺乏高级别循证医学证据支持。
1. 手术治疗
如系统分期检查后无纵隔淋巴结转移的 T1~2N0 局限期患者可考虑手术切除，手术方式首选肺叶切除术 + 肺门、纵隔淋巴结清扫术。一项小样本回顾性分析显示，Ⅰ期 C-SCLC 患者术后 5 年生存率为 31%。另一项回顾性分析显示 LD 期 C-SCLC 患者接受手术切除者的 5 年生存率显著高于未手术者（48.9% vs. 36.6%）。手术不仅有助于 C-SCLC 的诊断，并且与纯小细胞肺癌
（P-SCLC） 相比 C-SCLC 接受手术切除的获益更显著［11-12］。术后进行依托泊苷 + 顺铂（EP）或依托泊苷 + 卡铂（EC） 方案辅助化疗能够提高 C-SCLC 患者的预后［10，12］。对于术后 N1~2 的患者推荐进行术后辅助放疗，预防性脑放疗作为可选策略。
2. 化疗和放疗
对于超过 T1~2N0 且 PS 评分为 0~2 分的局限期患者，基本治疗策略为化疗联合放疗（同步或序贯），化疗方案可选择 EP 或 EC 方案。疗效达到 CR 或 PR 者可考虑行预防性 PCI［10］。PS 评分为 3~4 分的局限期患者基本策略为化疗或最佳支持治疗，放疗和 PCI 作为可选策略。广泛期患者的基本治疗策略为 EP/EC 或伊立替康联合顺铂 / 卡铂（IP/IC） 的化疗方案。对于达到 CR或 PR 的患者可行胸部放疗和预防性 PCI［11-14］。
C-SCLC 化疗敏感性较 P-SCLC 低，有效率在 50% 左右，可能与混杂了 NSCLC 细胞成分有关［15］。然而，C-SCLC 的优选化疗方案有待进一步研究。一项回顾性研究比较了长春瑞滨 + 异环磷酰胺 + 顺铂（NIP） 三药联合方案与 EP 方案在 167 例Ⅲ~ Ⅳ期 C-SCLC 一线治疗中的疗效，结果显示 NIP 组和 EP 组的 ORR 分别为 30.0% 和 38.5%，中位 PFS 分别为 6.0 个月和 6.5 个月， MST 分别为 10.4 个月和 10.8 个月，均无统计学差异；并且 NIP 组不良反应发生率和程度更高。另一项回顾性研究在 62 例 C-SCLC 中比较了紫杉醇 + 依托泊苷 + 顺铂 / 卡铂（TEP/TCE） 三药联合方案与 EP/EC 方案一线治疗的疗效，TEP/TCE 组的 ORR 高于 EP/CE 组，差异具有统计学意义（90% vs. 53%，P=0.033），而 DCR 差异无统计学意义（100% vs. 86%，P = 0.212）；TEP/ TCE 组在中位 PFS 和 MST 方面均略有延长，但差异未达到统计学意义（10.5 个月 vs. 8.9 个月，P = 0.484；24.0 个月 vs. 17.5 个月，P = 0.457）。三药联合组不良反应发生率和程度更高。以上研究表明，三药联合方案的疗效并未优于两药方案且耐受性更差，仍不能取代 EP/EC 标准方案。
C-SCLC 的放疗敏感性可能低于P-SCLC，目前评估放疗在 C-SCLC 中作用缺乏前瞻性RCT研究证实，可参照 P-SCLC 的放疗治疗原则。C-SCLC 脑转移的风险相对较高，研究显示预防性 PCI 有助于减少手术切除的C-SCLC 脑转移的发生风险，并延长DFS 和OS，然而，PCI 在C-SCLC中的作用有待于前瞻性研究的进一部评估［16］。放疗与免疫治疗具有协同增效作用，在 C-SCLC中有个案报道显示该联合治疗模式具有一定的疗效［17］。
3. 靶向和免疫治疗
驱动基因突变在 P-SCLC 中非常少见，据报道 EGFR 突变在 P-SCLC 中发生率约为 4%，而在 C-SCLC 中可达到 15%~20%，多发生在不吸烟或少量吸烟且混合腺癌成分的 C-SCLC［18-20］。因此，对于合并腺癌的 C-SCLC 或不吸烟或少量吸烟的广泛期 / 复发性 SCLC，可以考虑进行驱动基因检测。近年来发表的多篇病例报道显示，伴有 EGFR、ALK、RET 等驱动基因的 C-SCLC接受靶向治疗具有一定的临床获益［21-23］。一项回顾性研究在 31 例驱动基因阳性的 C-SCLC 中分析了三种不同治疗模式（单用化疗、单用靶向治疗、化疗联合靶向治疗） 的疗效，结果显示化疗联合靶向治疗者在 ORR、DCR、PFS 方面具有更好的疗效优势［24］。这提示靶向治疗可能在驱动基因阳性 C-SCLC 的治疗中发挥作用，对 C-SCLC 治疗前和耐药后进行基因检测和重复活检或许可作为实现 C-SCLC 个体化治疗的策略。此外，有报道抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂对于 C-SCLC 有一定的疗效［25］。
4. 免疫检查点抑制剂
SCLC 多存在基因组和染色体高度不稳定性，造成突变频率增加，理论上可能对免疫治疗更敏感。免疫检查点抑制剂近年来在 ED 期 SCLC 的治疗中取得突破，然而免疫治疗对于 C-SCLC仍是未来需要深入探索的全新领域，缺乏前瞻性随机对照研究数据，病例报道显示免疫检查点抑制剂治疗合并鳞癌成分的 C-SCLC 具有疗效［26］。
综上所述，C-SCLC 作为 SCLC 的特殊类型，其来源、分子病理学特征、最佳治疗策略等方面仍有很多未知和争议，以往研究多以小样本回顾性分析和病例报道为主，缺乏大样本前瞻性研究数据为支持的高级别循证医学证据。有待于未来更为深入的研究来进行修正和补充。
📚 复合型小细胞肺癌的治疗
参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 小细胞肺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社.北京 2024
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