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二线治疗
1. 尽管 SCLC 对初始治疗非常敏感，但大多数的 SCLC 患者在初始治疗后出现复发及耐药；这些患者在接受进一步的化疗后中位 OS 只有 4~5 个月［17-18］。尽管治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔，但多数患者二线治疗也能显著缓解症状。
2. 距离一线治疗结束≤ 6 个月内复发或进展者，推荐二线治疗选择拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨等药物治疗，同时也推荐进入临床试验。拓扑替康有静脉和口服两种给药方式，一项Ⅲ期研究证实口服拓扑替康的疗效及耐受性与静脉给药相似，ORR 分别为 18.3%和 21.9%，OS 分别为 33 周和 35 周，口服用药更方便［3］。粒细胞减少是拓扑替康主要的剂量限制性毒性，研究证实拓扑替康 1.25mg/m2 与 1.5mg/m2 静脉给药的疗效相当，且 3~4 级血液学毒性明显降低［19］。目前临床，静脉给药拓扑替康获批的剂量为 1.25mg/m2，连续 5 天，每 21 天为一周期，并在多个Ⅱ期研究中证实了在中国人群中的疗效和安全性［20-21］。
3. 距离一线治疗结束 > 6 个月复发或进展者，可选择初始治疗方案。但对于既往阿替利珠单抗或度伐利尤单抗维持治疗> 6 个月后复发的患者，不推荐重新使用 PD-L1 抑制剂 + 化疗的联合方案，建议使用卡铂 + 依托泊苷或顺铂 + 依托泊苷方案。
4. 后续治疗最佳的周期数仍无定论，由于细胞毒药物的毒性，建议在患者接受化疗取得最佳疗效后再用药 2 个周期。
5. 复发 SCLC 二线治疗新探索：PASSION 研究［22］是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗广泛期 SCLC 的多中心、两阶段Ⅱ期研究，研究共纳入 59 例患者，ORR 达到 34.0%，中位的PFS 和 OS 分别为 3.6 个月和 8.4 个月，敏感复发和耐药复发患者均可获益，同时联合治疗的毒性可以接受。另外，索凡替尼联合特瑞普利单抗二线治疗晚期 SCLC 的Ⅱ期研究中纳入 20例患者，19 例可评估，ORR 为 10.5%，PFS 为 2.96 个月，OS 为 10.94 个月［25］。这些研究为进一步探索免疫联合抗血管治疗复发 SCLC 提供了依据。SCLC 二线治疗又一重要探索是芦比替定， 在Ⅱ期研究中纳入 105 例患者，ORR 为 35.2%，PFS 3.5 个月，OS 9.3 个月，20 例无化疗间歇（CTFI） ≥ 180 天的患者，芦比替定单药治疗的 ORR 为 60%，OS 达到 16.2 个月，对于适合铂类再治疗的 SCLC 患者，芦比替定略优于既往铂类再治疗的疗效［23］。然而在芦比替定联合化疗吡柔比星与 CAV 或者拓扑替康作为对照二线治疗 SCLC 的 3 期 ATLANTIS 研究并没有达到主要研究终点，新的确证性研究正在进行。芦比替定在中国也进行了一项桥接研究［26］。研究确定的芦比替定Ⅱ期推荐剂量为 3.2mg/m2，与国际研究一致。该研究的剂量扩展部分纳入了 22 例一线含铂化疗失败的 SCLC，独立影像评估委员会评估的 ORR 为 45.5%， PFS 为 5.6 个月，OS 达到 11.0 个月，与芦比替定国际Ⅱ期篮式研究 SCLC 队列的疗效结果具有可比性，同时芦比替定在中国人群中的安全性、耐受性总体可接受。芦比替定联合免疫检查点药物也进行了探索。LUPER 研究是一项芦比替定联合帕博利珠单抗治疗复发 SCLC 的 Ⅰ/Ⅱ期研究［28］。研究纳入 28 例患者，总体的 ORR 为 46.4%，中位 PFS 为 5.3 个月；铂类无化疗间歇≥ 90 天（敏感复发） 的患者 13 例，敏感复发患者的 ORR 为 53.9%，PFS 为 10 个月；耐药复发的患者 ORR 为 35.7%，PFS 为 3 个月，3 级 TEAE 为 75%，4 级 TEAE 为 25%，最常见的 3 级和 4 级 TEAE 包括疲劳、中性粒细胞减少、恶心和贫血。 ≥ 3 级的 irAE 发生率为 17.9%，没有新出现的不可预期的毒性。2SMALL 研究是另一项芦比替定联合免疫检查点抑制剂治疗 SCLC 的研究（芦比替定联合阿替利珠单抗二线治疗 ES-SCLC 的Ⅰ/Ⅱ期研究）［29］。Ⅰ期部分确定的推荐剂量为 G-CSF 支持下芦比替定 3.2mg/m2 d1，阿替利珠单抗 1 200mg d1；Ⅱ期部分，在 24 例可评价的患者中 ORR 为 66.67%，中位 PFS 为 4.7 个月，OS 为 14.5 个月。
针对肿瘤细胞的 DLL3 抗体和 T 细胞的 CD3 的双特异性 T 细胞连接器 tarlatamab 治疗复发 SCLC 的Ⅰ期研究中纳入 107 例患者，确认的 ORR 为 23.4%。中位缓解持续时间为 12.3 个月，经过中位 8.7 个月的随访，PFS 为 3.7 个月，OS 为 13.2 个月，3 级以上治疗相关的 AEs 的发生率为 30%［27］。tarlatamab 治疗复发SCLC 的 II 期研究中（DeLLphi-301）［30］，在 10mg 和 100mg两个剂量组分别有 100 例和 88 例患者可评估，两组患者 ORR 分别为 40% 和 32%，DOR > 9 个月的患者 10mg 治疗组和 100mg 治疗组为 55% 和 57%。10mg 组和 100mg 组中位 PFS 分别为
4.9 个月和 3.9 个月，10mg 组中位的 OS 为 14.3 个月，100mg 组中位的 OS 仍然没有达到。可见 tarlatamab 在复发 SCLC 中具有良好的抗肿瘤活性和良好的安全性。2023 年 12 月 13 日，FDA已接受 tarlatamab 上市许可申请，并授予优先审查权，可能成为复发 SCLC 治疗的突破口。靶向 B7-H3（CD276） 的抗体偶联药物 DS-7300 在Ⅰ、Ⅱ期研究中纳入了 22 例 SCLC 患者［31］，在≥ 6.4mg/kg 剂量水平，21 例 SCLC 患者可评价，ORR 为 52.4%，中位随访 11.7 个月，中位的 PFS 和 OS 分别为 5.6 个月和 12.2 个月，DOR 为 5.9 个月，DS-7300 具有良好的耐受性，在复发 SCLC 也看到早期的抗肿瘤活性。靶向 PD-L1/VEGF-A 双特异性抗体 PM8002 联合紫杉醇治疗复发 SCLC 的Ⅱ期研究［32］，纳入了 48 例一线治疗进展的 SCLC 患者，其中 22 例（45.8%）接受过免疫治疗，经过中位 4.2 个月的随访，36 例患者完成了至少一次肿瘤评估，总体的 ORR 达到 61.1%，未接受免疫治疗的患者 22 例，ORR 为 72.7%，接受过免疫治疗的患者 14 例，ORR为 42.9%。总体患者的 PFS 为 5.5 个月，未接受免疫治疗的患者的 PFS 为 5.9 个月，接受免疫治疗的患者的 PFS 为 3.9 个月。安全性方面， ≥ 3 级 TRAEs 为 62.5%，主要是中性粒细胞减少和白细胞减少，肺炎的发生率为 12.5%，多数为 1/2 级，1 例为 5 级。PM8002 联合紫杉醇对复发 SCLC 具有良好的耐受性，毒性容易管理，这种治疗策略值得在复发 SCLC 进一步探索，尤其是对于经过免疫治疗的患者。tifcemalimab 是一款 B 和 T 淋巴细胞衰减因子（BTLA） 抑制剂，在一项Ⅰ/Ⅱ期研究中评价了 tifcemalimab 联合特瑞普利单抗治疗的安全性和抗肿瘤活性［33］，其中 SCLC 队列纳入了复发难治达到 ES-SCLC 的 43 例患者，14 例（32.6%） 既往接受过抗 PD-1/L1抑制剂治疗，38 例疗效可评估患者中，总体的ORR 为 26.3%，DCR 为 57.9%。其中既往接受过免疫治疗的患者 ORR 为 8.3%，未经免疫治疗的患者 ORR 达 40.0%， ≥ 3 级 TEAE 的发生率为 27.9%， ≥ 3 级 irAE 的发生率为 4.7%，对于难治性 ES-SCLC 患者，tifcemalimab 联合特瑞普利单抗的耐受性良好。
6. 骨髓抑制的支持治疗
广泛期 SCLC 患者接受拓扑替康治疗时，曲拉西利或G-CSF 可作为预防选择。在 G1T28-03研究中，接受拓扑替康治疗的广泛期 SCLC 患者随机分配接受曲拉西利或安慰剂治疗，结果显示曲拉西利组较安慰剂组可显著降低第 1 周期严重中性粒细胞减少持续时间（2 天 vs. 7 天； P < 0.000 1） 和严重中性粒细胞减少（40.6% vs. 75.95%；P=0.016）。曲拉西利组和安慰剂组 ORR、 DOR、PFS 和 OS 均相似［24］。曲拉西利联合化疗在中国广泛期SCLC 患者的Ⅲ期研究（TRACES研究）［34］发现化疗前给予曲拉西利可改善患者的化疗耐受性，降低严重中性粒细胞减少持续时间（DSN），无新的安全性事件发生，与国际研究获得了一致的结果。2023 年 8 月 14 日，NMPA 受理曲拉西利用于广泛期 SCLC 患者，在接受含拓扑替康方案治疗前给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的新适应证上市申请。
三线及以上治疗
1. 二线治疗失败的 SCLC 患者，如果 PS 评分为 0~2 分，可以考虑后续的三线及以上治疗。
2. 安罗替尼
安罗替尼是我国自主研发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制 VEGFR、 PDGFR、FGFR、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。我国研究者开展的安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗 SCLC 的Ⅱ期研究（ALTER1202） 结果显示，安罗替尼将 SCLC 患者的 PFS 延长了 3.4 个月（4.1 个月 vs. 0.7 个月），疾病进展风险降低了 81%。OS 亦有显著获益，安罗替尼组为 7.3 个月，安慰剂组为 4.9 个月（HR=0.53）［1］。亚组分析中，脑转移患者的 PFS 延长了 3 个月（3.8 个月 vs. 0.8 个月，HR=0.15），OS 延长了 3.7 个月（6.3 个月 vs. 2.6 个月，HR=0.23）［4］。安罗替尼的安全性易管理，且具有口服用药的便利优势，更容易被患者接受。2019 年 9 月 NMPA 批准了安罗替尼三线及以上治疗 SCLC 的适应证，因此本指南推荐安罗替尼作为 SCLC 三线及以上治疗的Ⅰ级推荐。安罗替尼联合 PD-L1 抑制剂 TQB2450 治疗实体瘤的ⅠB 期研究中也观察到了初步疗效，在纳入6 例多线治疗的SCLC 中有4 例获得了PR［5］。
3. 纳武利尤单抗
Ⅰ/ Ⅱ期 CheckMate-032 研究证实复治 SCLC 患者接受纳武利尤单抗 3mg/kg 单药治疗的 ORR为 10%，接受纳武利尤单抗 1mg/kg+ 伊匹木单抗 3mg/kg 治疗患者的 ORR 为 23%，接受纳武利尤单抗 3mg/kg+ 伊匹木单抗 1mg/kg 治疗患者的 ORR 为 19%［6］。在 TMB 人群的探索性分析中，纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗治疗高 TMB 患者的有效率可达 46.2%，1 年 PFS 率为 30.0%，显著优于低、中 TMB 亚组［7］；在该研究纳武利尤单抗单药三线治疗的亚组分析中，ORR 为 11.9%，中位缓解持续时间（DOR）为 17.9 个月，中位 PFS 为 1.4 个月（95% CI 1.3~1.6 个月），6 个月 PFS 17.2%（95% CI 10.7%~25.1%），中位 OS 为 5.6 个月（95% CI 3.1~6.8 个月），12 个月 OS 为 28.3%（95% CI 20.0%~37.2%），18 个月 OS 为 20.0%（95% CI 12.7%~28.6%）［2］，基于此，FDA 批准纳武利尤单抗单药用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性 SCLC 患者。由于纳武利尤单抗在中国未获批 SCLC 适应证，故本指南Ⅱ级推荐其作为复发 SCLC 的三线及以上治疗。但是纳武利尤单抗在 SCLC 二线治疗的Ⅲ期研究 CheckMate-331 和一线治疗后维持治疗的Ⅲ期研究CheckMate-451 均以失败告终，2020 年 12 月 30 日纳武利尤单抗在美国获批的 SCLC 的适应证被撤回。
4. 帕博利珠单抗
KEYNOTE028/158 研究结果显示，帕博利珠单抗三线及以上治疗 SCLC 的 ORR 为 19.3%
（95% CI 11.4%~29.4%）。DOR 未达到（4.1~35.8 个月），超过 12 个月的 DOR 率为 67.7%，超过18 个月 DOR 率为 60.9%。PFS 为 2.0 个月（95% CI 1.9~3.4 个月），12 个月和 24 个月的 PFS 率分别为 16.9% 和 13.1%。中位 OS 为 7.7 个月（95% CI 5.2~10.1 个月），12 个月和 24 个月 OS 率分别为 34.2% 和 20.7%［3］。基于此结果，美国 FDA 批准帕博利珠单抗单药用于治疗既往接受过含铂方案化疗及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性 SCLC 患者。由于帕博利珠单抗在中国未获批 SCLC 适应证，故本指南将其作为Ⅱ级推荐用于复发 SCLC 的三线及以上治疗。但由于 Ⅲ期验证性研究 KEYNOTE604 只达到了联合主要研究终点之一 PFS，而没有达到另一主要终点 OS，2021 年 3 月帕博利珠单抗在 SCLC 的适应证撤回。
📚 复发小细胞肺癌的治疗
📚 复发小细胞肺癌的治疗方案
参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社.北京 2024
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