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1. 化疗
依托泊苷联合顺铂或卡铂是一线治疗的标准方案。此外，伊立替康联合铂类方案也是一线治疗的可选择方案。由于顺铂有剂量限制性肾毒性、耳毒性、神经毒性和消化道毒性，以及治疗诱导性耐药等缺点，对于不适用顺铂的患者，也可以选择依托泊苷联合洛铂方案。根据中国学者开展的依托泊苷联合洛铂（EL） 对比 EP 一线治疗广泛期 SCLC 的Ⅲ期研究结果，推荐洛铂也可作为中国广泛期 SCLC 可选的一线化疗药物。该研究共入组 234 例患者，EL 组和 EP 组中位 PFS 分别为 5.17 个月 vs. 5.79 个月（P=0.182 1）、中位 OS 分别为 12.52 个月 vs. 11.56 个月
（P=0.338 3），DCR 为 82.64% vs. 83.78%（P=0.861 8）。肾毒性、恶心和呕吐的发生率在 EL 组也显著降低［8］。
2. 免疫检查点抑制剂
靶向 PD-1 和 PD-L1 的免疫检查点抑制剂在 SCLC 治疗中显示了良好的临床活性。2020年 2 月国家药品监督管理局（NMPA） 基于 IMpower133 研究的结果，正式批准 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗 + 依托泊苷 / 卡铂一线治疗广泛期 SCLC 的适应证，因此本指南将其作为Ⅰ级推荐。IMpower133 研究是一项阿替利珠单抗 + 依托泊苷 / 卡铂对比安慰剂 + 依托泊苷 / 卡铂一线治疗广泛期 SCLC 疗效和安全性的Ⅲ期研究［1］。结果显示，与标准治疗相比，阿替利珠单抗联合依托泊苷 / 卡铂可将中位 OS 延长 2 个月（12.3 个月 vs. 10.3 个月，P=0.015 4），并显著提高了 12 个月（51.9% vs. 30.9%）和 18 个月（34.0% vs. 21.0%）的 OS 率，中位 PFS 也由 4.3 个月延长到 5.2 个月，疾病进展风险降低 23%［1，9］，两组患者 3/4 级 AE 的发生率相似。虽然阿替利珠单抗 1 680mg，每 4 周 1 次维持用药与 1 200mg，每 3 周 1 次维持用药的疗效和安全性相同，NCCN 指南也推荐可以选择 1 680mg，每 4 周 1 次维持治疗，但我国阿替利珠单抗获批的适应证仅有 1 200mg 一种剂型，故仅推荐 1 200mg，每 3 周 1 次维持治疗。
在另外一种 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗联合化疗一线治疗广泛期 SCLC 的 CASPIAN 研究中，度伐利尤单抗+ 依托泊苷/ 顺铂或卡铂组的中位OS 显著优于化疗组（13.0 个月 vs. 10.3 个月， P=0.004 7），死亡风险降低 27%（HR=0.73，95% CI 0.59~0.91），两组 AE 发生率也相似（98.1% vs. 97%）［2］。2019 年 11 月 FDA 授予度伐利尤单抗在先前未接受过治疗的广泛期 SCLC 的优先审评资格，NCCN 指南也将其作为一线治疗的优先推荐。2021 年 7 月 NMPA 批准度伐利尤单抗联合依托泊苷 / 卡铂或顺铂方案一线治疗广泛期 SCLC 的适应证，因此本指南将其作为Ⅰ级推荐。
SHR-1316（阿得贝利单抗）是国产的人源化PD-L1 抑制剂，SHR-1316-Ⅲ-301 研究是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，评估了 SHR-1316 或安慰剂联合依托泊苷和卡铂用于广泛期 SCLC 一线治疗的有效性和安全性，结果显示，阿得贝利单抗联合化疗组中位 OS 达 15.3 个月［31］，与安慰剂联合化疗相比延长 2.5 个月，可以降低 28% 的死亡风险。此外，阿得贝利单抗组在 PFS、ORR、 DOR 方面也获得了优异的结果，同时具有良好的安全性。2023 年 2 月 NMPA 批准阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期 SCLC 的适应证。
斯鲁利单抗是国产的 PD-1 抑制剂，ASTRUM-005 是一项对比斯鲁利单抗联合化疗及安慰剂联合化疗的有效性和安全性的随机、双盲、国际多中心、Ⅲ期临床研究，期中分析结果显示，中位随访 12.3 个月，斯鲁利单抗组和安慰剂组的总人群中位 OS 分别为 15.4 个月和 10.9 个月，延长 4.5 个月，显著降低死亡风险 37%（HR=0.63，95% CI 0.49~0.82；P < 0.001），24 个月 OS分别为43.1% 和7.9%，中位PFS 分别为5.7 个月和4.3 个月，降低52% 的疾病进展风险（HR=0.48， 95% CI 0.38~0.59），而且具有良好的安全性［32］。2023 年 1 月 17 日 NMPA 批准斯鲁利单抗与EC方案一线治疗广泛期 SCLC。
替雷利珠单抗是自主研发的 PD-1 抑制剂，2019 年获 NMPA 批准上市，目前已获得 11 个适应证。替雷利珠单抗联合依托泊苷和铂类对比安慰剂联合依托泊苷和铂类一线治疗广泛期SCLC的随机、双盲、多中心Ⅲ期研究（RATIONALE-312）［33］，结果显示替雷利珠单抗联合化疗组中位 OS 为 15.5 个月，对照组为 13.5 个月，降低 25% 的死亡风险（HR=0.75，95% CI 0.61~0.92， P=0.003 5），24 个月 OS 分别为 33.2% 和 22.4%；中位 PFS 分别为 4.8 个月和 4.3 个月，降低 37% 的疾病进展风险，12 个月的 PFS 率分别为 20.7% 和 4.5%；同时替雷利珠单抗联合化疗具有良好的耐受性。
特瑞普利单抗是 NMPA 批准上市的首个国产 PD-1 抑制剂，也是获得 FDA 批准上市的首个国产 PD-1 抑制剂。EXTENTORCH 研究是特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类一线治疗广泛期 SCLC 的Ⅲ期研究［34］，主要终点包括 PFS 和 OS。PFS 经过中位 11.8 个月的随访，两组的 PFS 分别为 5.8 个月和 5.6 个月，降低 33% 的疾病进展风险（HR=0.67，95% CI 0.54~0.82， P=0.000 2），12 个月的 PFS 率分别为 18.1% 和 4.9%；OS 经过 13.7 个月的随访，两组中位的 OS 分别为 14.6 个月和 13.3 个月，特瑞普利单抗联合化疗可以降低 20% 的死亡风险（HR=0.80， 95% CI 0.65~0.98，P=0.032 7），12 个月的 OS 率分别为 63.1% 和 54.9%，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗可显著改善广泛期 SCLC 患者的 PFS 和 OS，且耐受性良好。
免疫检查点抑制剂为广泛期 SCLC 患者带来持久的生存获益。CAPSTONE-1 研究中阿得贝利单抗组和化疗组分别经中位 45.8 个月和 42.5 个月的随访，两组 3 年的 OS 率分别为 21.1% 和 10.5%［35］。IMpower133 的扩展研究（IMbrella A） 纳入了在 IMpower133 研究结束时继续接受阿替利珠单抗治疗或在 IMpower133 研究中停用阿替利珠单抗且处于生存期随访的 18 例患者，经过中位 59.4 个月的随访，阿替利珠单抗联合化疗 5 年的 OS 率达到 12%［36］。
虽然 PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗为广泛期 SCLC 带来 OS 的显著改善，成为广泛期 SCLC新的一线治疗标准，但带来的生存获益仍然有限，探索更加高效的免疫治疗策略成为SCLC 重要的研究领域。安罗替尼是小分子多靶点抗血管药物已经在中国附条件批准用于 SCLC 三线及后线治疗，临床前研究发现免疫联合抗血管药物具有协同作用。ETER701 研究是一项 PD-L1 抑制剂 benmelstobart 联合安罗替尼和标准化疗一线治疗广泛期 SCLC 的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究［37］。这项研究分为 3 个治疗组：benmelstobart + 安罗替尼 +EC 组（四药组）、安慰剂+ 安罗替尼 +EC 组（三药组） 和安慰剂 + 安慰剂 +EC 组（对照组）。经过中位 14.0 个月的随访，研究发现四药组和对照组中位的 PFS 分别为 6.93 个月和 4.21 个月，四药治疗降低了 68%的疾病进展风险（HR=0.32，95%CI 0.26~0.41，P < 0.000 1）。四药组和对照组中位的 OS 分别为
19.32 个月和 11.89 个月，四药治疗让广泛期 SCLC 患者的 OS 延长 7.4 个月，降低 39% 的死亡风险（HR=0.61，95%CI 0.46~0.79，P=0.000 2）。在安全性方面，两组≥ 3 级的 TRAEs 发生率分别为 94.3% 和 89%，四药治疗毒性可控，容易管理。
3. 广泛期 SCLC 的胸部放疗
广泛期 SCLC 患者对一线化疗敏感者，疗效判定 CR 或 PR，且一般状态良好，加用胸部放疗可有所获益，尤其对于胸部有残余病灶和远处转移病灶体积较小者［10］。研究证明化疗获益患者接受巩固性胸部放疗，可降低症状性胸部复发风险，在一部分患者中可延长生存［11-12］。 CREST 研究结果显示全身化疗后达缓解（CR 和 PR） 的广泛期 SCLC 患者，给予胸部原发病灶放疗（30Gy/10 次） 联合预防性脑放疗，可降低 50% 胸部复发风险，提高 2 年总体生存率（13% vs. 3%，P=0.004）［13］。目前，一线化疗 + 免疫治疗是广泛期 SCLC 标准方案，如何联合放疗以及优化放疗剂量，有待深入研究与探索［39-43］。一项Ⅰ期试验探索含铂化疗后，胸部放疗（TRT）45Gy/15 次，同步不同剂量帕博利珠单抗巩固维持治疗，结果显示联合治疗方案的安全性支持进一步研究［39］。另一项Ⅰ/Ⅱ期试验采用含铂化疗后 TRT 30Gy/10 次，2 周后序贯纳武利尤单抗和伊匹木单抗巩固维持，毒性与已知纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗不良事件一致，尽管研究方案未显著改善 PFS，但发现肿瘤病灶中存在淋巴细胞浸润和迁移的患者，最有可能改善预后［40］。进一步Ⅱ期试验（TREASURE） 结果表明，标准一线阿替利珠单抗 + 依托泊苷 / 卡铂后达到缓解或稳定疗效后，序贯 TRT 30Gy/10 次同步并维持阿替利珠单抗治疗，因毒性明显增加而终止试验［41］。然而，在另一项相似的Ⅱ期试验中［42］，标准一线阿得贝利单抗 +依托泊苷 / 顺铂或卡铂后，序贯 TRT（≥ 30Gy/10 次或≥ 50Gy/25 次），同期并维持阿得贝利单抗治疗，毒性可接受，ORR 为 74.5%，中位 PFS 为 7 个月。最近，一项低剂量胸部放疗
（LDRT）15Gy/5 次同步一线阿替利珠单抗 + 依托泊苷 / 顺铂或卡铂，并阿替利珠单抗维持治疗的Ⅱ期试验（MATCH 试验）［43］，显示出良好的安全性和近期疗效（ORR 为 87.5%，中位 PFS为 6.9 个月），12 个月 OS 为 71.9%，MST 尚未达到。对于放射治疗技术，至少应给予患者基于 CT 定位的三维适形放疗（3D-CRT），在满足足够的肿瘤剂量并保证正常组织限量在安全范围内时，推荐使用更为先进的技术，包括（但不限于）4D-CT 和 / 或 PET/CT 模拟定位、调强适形放疗（IMRT）/ 容积弧形调强放疗（VMAT）、图像引导放疗（IGRT） 和呼吸运动管理策略。胸部放疗的总剂量和分割次数在 30Gy/10 次到 60Gy/30 次范围内，或选择在此范围内的等效方案。
4. PS 3~4 分的广泛期 SCLC 患者
对于因 SCLC 所致的 PS 3~4 分的广泛期 SCLC 患者，应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案），治疗后 PS 评分能达到 2 分以上，可给予胸部放疗。如果为非 SCLC 所致 PS 3~4 分的广泛期 SCLC 患者，经对症支持治疗后，如果体力状况得到改善，PS 评分能够达到 2 分以上，可按照 PS 0~2 分患者的治疗策略进行治疗。
5. 有局部症状的广泛期 SCLC 患者
广泛期 SCLC 转移灶姑息放疗常用于肿瘤转移到脑、脊髓、纵隔淋巴结和骨等，导致危及生命或生活质量显著下降的患者。这些部位的放疗常常依据患者临床症状轻重缓急和化疗效果，给予即期或限期实施。在这些转移部位中，导致脊髓压迫症、重症上腔静脉综合征、有症状脑转移及重度疼痛的骨转移，临床应考虑急诊放疗。最常用的放疗方案是 30Gy/10 次 /2 周。
（1）. 上腔静脉综合征（SVCS） 患者：即期放疗的放射野原则上应包括原发灶、整个纵隔区（包含上腔静脉区） 及两锁骨上区，但广泛期 SCLC 患者靶区勾画应遵从个体化姑息局部放疗原则，结合多模态影像技术评估肿瘤病灶范围，适当考虑淋巴引流区域的预防照射范围。对 PS 评分差（≥ 3 分）的患者，不推荐常规采用同步放化疗［14］。此外，还需注意给予吸氧、激素、利尿及碱化尿液、镇静、止痛等处理。
（2）. 脊髓压迫症与骨转移者：这类患者通常不建议手术减压治疗，而是首先考虑局部放疗以控制和解除压迫症状，缓解疼痛，显著改善生活质量。常用放疗方案是 30Gy/10 次 /2 周或 40Gy/20 次 /4 周；对于单个椎体转移导致脊髓压迫的患者，PS 评分差不能耐受多次放疗，可以给予大剂量少分次放疗 20Gy/5 次 ~8Gy/1 次［15-16］。
6. 广泛期 SCLC 的头部放疗
（1）. 广泛期 SCLC 在初始诊断时出现脑转移，如果没有症状，可以先以系统化疗为主，化疗 3~4周期后择期进行头部放疗；如果有明显脑转移症状，则尽快进行头部放疗。头部放疗建议全脑放疗（WBRT），剂量建议 30Gy/10 次。患者预期生存 4 个月以上，可以采用放射外科
（SRS） 或者立体定向放疗（SRT） 局部巩固治疗残留病灶，或者采用全脑放疗的同时局部病灶加量的调强放疗方式（SIB-IMRT）。
（2）. 在 PCI 后发生脑转移，放射外科（SRS） 或者立体定向放疗（SRT） 是首选治疗［17-18］，而经过慎重选择的患者可考虑重复 WBRT［19-20］。
（3）. 左广泛期 SCLC 系统的化疗和胸部放疗后，达到很好疗效（CR/PR） 的前提下，EORTC 研究提示接受 PCI 可以提高生存率和降低后期脑转移发生概率［21］，而近期日本的随机对照研究提示，左脑磁共振检测排除颅内转移的情况下，PCI 虽然能够降低颅内转移的概率（48% vs. 69%，P < 0.000 1），但是并不能带来生存获益［22］，因此对于广泛期 SCLC 患者的 PCI 要慎重决定。
7. 老年广泛期 SCLC 的治疗
（1）. 对于老年 SCLC 患者，不能仅根据年龄确定治疗方案，根据机体功能状态指导治疗更有意义。如果老年患者有日常生活自理能力、体力状况良好、器官功能相对较好，应当接受标准联合化疗（如果有指征也可放疗），但因老年患者可能有更高的概率出现骨髓抑制、乏力和器官功能储备较差，所以在治疗过程中应谨慎观察，以避免过高的风险。
（2）. 治疗方案首先考虑依托泊苷 / 铂类方案。目前尚无充分证据说明顺铂和卡铂的疗效差异， 4 个周期依托泊苷 / 顺铂的化疗方案对老年患者效果良好［23］，但是考虑到顺铂可能引起严重的肾毒性、消化道反应等不良反应，在心肺功能、肾功能不全而不适合使用顺铂的老年患者中，5~6 周期依托泊苷联合卡铂的化疗、放疗方案可能更为合理［24］。
（3）. 若患者无法耐受标准化疗，可进行单药方案或者减量联合方案。对体弱患者或不愿意接受静脉用药的患者，可考虑口服依托泊苷［200mg/（m2·d）口服 d1~5，每 3~4 周重复 1 次］。对于一般情况差的患者，应以支持治疗为主。
（4）. 免疫检查点抑制剂治疗老年 SCLC 患者的适用性目前仍较为有限，需进一步探索。IMpower 133 研究纳入了 186 例初治的 PS 较好的老年 SCLC 患者（≥ 65 岁），结果显示阿替利珠单抗联合 EC 组相比化疗组中位 OS 延长了 4.8 个月（14.4 个月 vs. 9.6 个月；HR=0.59）［8］。
8. 免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）
（1）. CIP 是由免疫检查点抑制剂引起的临床、影像和病理表现各异的肺损伤，处理不当可能危及患者的生命，需引起临床医生的关注与重视。免疫检查点抑制剂单药治疗实体瘤时 CIP 的发生率< 5%，免疫联合治疗（如双免疫联合治疗、免疫联合化疗、免疫联合放疗） 可能会增加 CIP 发生的风险［25］。
（2）. 在免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗 SCLC 的临床研究中，3~4 级肺炎的发生率为 0.5%~2%［7-8］。在一项广泛期 SCLC 的Ⅰ期研究中，33 例患者接受最多 6 周期的诱导化疗后，给予帕博利珠单抗同步放疗均未出现 CIP［26］，因此目前尚无充分证据表明放疗会增加 SCLC 患者 CIP 的发生率，仍需进一步的探索［27-28］。
（3）. CIP 较常见症状包括呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛、乏力等，1/3 患者发病时可无症状。常见体征缺乏特异性，可出现呼吸频率增快、口唇发绀、肺部可闻及湿啰音等。在临床实践中，对于接受过放疗和免疫检查点抑制剂治疗的 SCLC 患者，应注意 CIP 和放射性肺炎的鉴别诊断，CIP 影像学表现多为磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张、纤维条索影等；放射性肺炎影像学表现多为在放射野出现斑片、实变或纤维条索影［25］。CIP 的治疗可参考 CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南。
9. 骨髓抑制的支持治疗
含铂 / 依托泊苷± 免疫检查点抑制剂治疗时，曲拉西利（trilaciclib）或 G-CSF（粒细胞集落刺激因子） 可作为预防选择。曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的 CDK4/6 抑制剂，可诱导造血干 / 祖细胞（HSPCs） 及淋巴细胞暂时停滞在 G1 期，减少暴露于化疗后的 DNA 损伤和细胞凋亡，降低化疗药物对骨髓细胞的损伤。在广泛期 SCLC 一线治疗的随机对照临床研究（G1T28-02、G1T28-05） 中，患者随机分配接受曲拉西利或安慰剂治疗，结果显示曲拉西利组较安慰剂组可显著改善患者化疗体验，降低疲劳、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率，并减少 G-CSF 的使用和输血［29-30］。另外，曲拉西利组和安慰剂组 OS 和 PFS 相似。2021 年 2 月 FDA 加速批准曲拉西利上市，NCCN 指南中也推荐其作为一种预防选择，以减少化疗诱导的骨髓抑制发生率。中国多家单位共同开展的曲拉西利在接受卡铂联合依托泊苷或拓扑替康治疗的广泛期SCLC 患者的Ⅲ期研究（TRACES 研究）［38］，纳入 95 例一线和二线、三线治疗的中国广泛期SCLC 患者，在化疗前给予曲拉西利可显著缩短第 1 周期严重中性粒细胞减少持续时间（0d vs. 2d，P=0.000 3）。此外，曲拉西利还显著降低严重中性粒细胞减少（SN） 的发生率（7.3% vs.45.2%，P < 0.000 1）、发热性中性粒细胞降低（FN） 的发生率（2.4% vs. 16.7%，P=0.026 7）以及 3/4 级血液学毒性的发生率（53.7% vs. 88.1%，P=0.000 5）。也减少了 G-CSF 的使用，并且没有发生额外的不可预期的毒性，同时对疗效没有影响。2023 年 10 月曲拉西利获得 NMPA 批准，用于既往未接受过系统性化疗的广泛期 SCLC 患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。
📚 广泛期小细胞肺癌的初始治疗
📚 广泛期小细胞肺癌一线治疗方案
参考指南：
- 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社.北京 2024
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