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1. 胃泌素释放肽前体（precursor of gastrin-releasing peptide，proGRP） 和神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是 SCLC 诊断以及治疗效果监测的重要肿瘤标志物。研究证实，胃泌素释放肽是 SCLC 组织的重要产物，其在血清里的前体可被稳定检测。SCLC 可表现为神经内分泌细胞的特性，因此 NSE 往往会有过量表达。联合检测 proGPR 和 NSE 可以提高 SCLC 的诊断率，在局限期 SCLC 治疗有效的情况下，这两个值会随之下降［2-4］。
2. 肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB） 可能预测免疫检查点抑制剂疗效， 利用 NGS多基因组合估测 TMB 是临床可行的方法［5］。免疫治疗在 SCLC 中已取得一定疗效。Ⅰ/ Ⅱ期 CheckMate032 研究证实，纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗治疗高 TMB 患者有效率可达 46.2%，1 年 PFS 率为 30.0%，显著优于低、中 TMB 亚组［6］。在组织标本不足时，利用 NGS 检测循环血肿瘤细胞 DNA（ctDNA） 进行 TMB 估测是潜在可行的技术手段之一［7-8］。
3. 目前针对 SCLC 尚无批准的靶向药物或指导治疗的标志物。替莫唑胺（temozolomide） 在复发性 SCLC 中有一定的疗效，脑转移、MGMT（O-6- 甲基鸟嘌呤 -DNA- 甲基转移酶） 基因甲基化阳性患者可能疗效更好［6，9-10］。国家药品监督管理局（National Medical Products Administration， NMPA） 已于 2019 年批准人类 MGMT 基因甲基化检测试剂盒（荧光 PCR 法） 用于定性检测石蜡切片样本中 MGMT 的甲基化状态。
4. 在 SCLC 中，DNA 损伤修复相关基因（如 BRCA1/2） 突变并不常见，不能用来预测 PARP 抑制剂疗效［11］。研究表明，PARP 依赖的碱基剪切修复是替莫唑胺耐药重要机制之一［12］，替莫唑胺联合 PARP 抑制剂 veliparib 与替莫唑胺联合安慰剂相比，虽然未能明显延长 PFS 和 OS，但显著提高了 SCLC 患者 ORR（39% vs. 14%，P=0.016）。Schlafen-11（SLFN11） 调控 DNA 损伤应答和复制应激，可在多种癌症中预测 DNA 损伤机制，化疗药物［13］和 PARP 抑制剂敏感性［11，14-15］。 SLFN11 蛋白表达与替莫唑胺联合 veliparib 治疗患者的 PFS 和 OS 显著相关，有望成为 PARP 抑制剂治疗 SCLC 疗效的预测标志物［9］。
5. 循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs） 是指在循环血液中存在的具有肿瘤特征的细胞。 CTCs 作为一种代表原发肿瘤的“液态活检标本”，可实时、动态、无创性地对 SCLC 患者病情进行监测。研究证实 SCLC 细胞分裂周期短、增殖快，易进入血液循环继而发生远处转移， CTCs 在 SCLC 人群中检出率为 67%~86%，检测 CTCs 有助于正确判断疾病临床分期，以便选择合适的治疗方案、指导 SCLC 患者的个体化治疗、监测肿瘤复发与转移、判定治疗效果及预测预后生存，同时也是分析耐药分子机制及解决肿瘤异质性的一种手段［16-22］。
6. 对于混有 NSCLC 成分的复合型 SCLC，推荐不吸烟的广泛期患者进行分子检测，以协助明确诊断和评估潜在的靶向治疗方案。
7. 低钠血症（血 Na+ < 135mmol/L）是 SCLC 常见并发症之一。回顾性研究发现，伴有低钠血症的
SCLC 患者 OS 显著低于血钠正常的患者［23-24］；纠正低钠血症可能增大 SCLC 患者生存获益［25-26］。
8. 研究表明，对于局限期 SCLC 患者，放疗前血小板 / 淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio， P/L ratio） 与其 OS 显著相关，P/L ratio 每增加 1，HR 随之上升 1.001［27］，但还需进一步在临床中验证。
9. 目前针对 SCLC 尚无临床应用的指导药物治疗的分子分型标志物。利用 PDX、CDX 模型及细胞系进行转录组学、蛋白质组学以及磷酸化组学的研究发现，高神经内分泌评分的 nmf1 亚型对 ATR、TOP1 抑制剂和依托泊苷 + 顺铂（EP） 敏感。高受体酪氨酸激酶（RTK） 信号活性、高 EMT 评分的 nmf3 亚型对安罗替尼敏感。MYC 高表达且与 AURKA 扩增相关的 nmf4 亚型对极光激酶抑制剂（alisertib、barasertib 和 AMG-900） 更敏感［28］。
RB1 缺失与生存差显著相关（P=0.002 1）。ZFHX3 突变患者比野生型患者有更好生存（P=0.073），NCT04539977 和 NCT04542369 证实 ZFHX3 突变患者可能从 PD-1/PD-L1 联合化疗
新辅助治疗中获益。高TMB 患者有更好 OS（P=0.006 8）。质谱分析及免疫组化分析均证实肿瘤中高 HMGB3 与较差生存相关（P=0.004 6，P=0.037），低 CASP10 与较好预后相关（P=0.001 4， P=0.01）。高 CHEK1 和 S317 磷酸化与较差生存显著相关（P=0.005 9，P=0.028）。cGAS-STING 通路相关蛋白丰度越高生存越好（STING，P=0.006 4；CCL5，P=0.000 31；CXCL10，P=0.000 798； TBK1，P=0.014；IRF3，P=0.043）。大多数 SCLC 肿瘤属于“免疫冷肿瘤”亚型，比“免疫热肿瘤”预后差（P=0.005 7）［28］。
10. 单细胞转录组测序（single cell RNA-sequencing，scRNA-seq） 及低深度 WGS 发现，具有瘤内异质性的患者具有更短无病生存期（disease-free survival，DFS，log-rank P=0.048 9） 和更高复发风险（log-rank P=0.037 1）。组织芯片免疫组化也证明，具有异质性亚型与不良 OS 相关（log-rank P=0.045 5）。大部分具有神经内分泌表型组织属于“免疫冷肿瘤”，“免疫热肿瘤”在一线纳武利尤单抗单药治疗中比“免疫冷肿瘤”具有生存获益趋势［29］。
📚 肺癌的分子诊断/分子分型
参考指南：
- 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 小细胞肺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社.北京 2024
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