KRAS是NSCLC中常见的致癌突变，在中国人群中发生率约为9.8%，其中29.5%为KRAS G12C突变，仅次于EGFR突变。此外，KRAS 基因突变与NSCLC对吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI靶向治疗药物的原发性耐药有关，也是肺癌患者生存的预后指标之一。
在亚洲人群中：
KRAS G12C突变占2.8%
其他KRAS突变占8.4%
在西方人群中：
KRAS G12C突变占15%。
KRAS G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌、3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS G12C突变（＜1%）。
一直以来，有效靶向KRAS信号传导都非常困难。主要是因为KRAS蛋白表面除了一个GTP结合口袋，其它部分非常光滑，药物研发人员很难在其表面找到小分子候选药物的结合口袋。
CodeBreak 100 Ⅱ期临床研究结果显示，Sotorasib（AMG 510） 治疗 KRAS 突变 NSCLC 患者的 ORR 为 37.1%， DCR 为 80.6%，中位 PFS 为 6.8 个月［14］。
Adagasib（MRTX849） 在 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 中也显示良好的抗肿瘤活性，KRYSTAL 01 临床研究结果显示，Adagasib（MRTX849）的 ORR 为 43%，DCR 为 80.0%，中位 PFS 为 6.5 个月，中位 OS 为 12.6 个月［15］。
2022 年 FDA 已批准 Adagasib 上市，用于携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的后线治疗。
Garsorasib（D-1553） 是国内自主研发的 KRAS G12C 抑制剂，Ⅰ期临床研究（NCT05383898） 结果显示，Garsorasib（D-1553） 治疗 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的 ORR和 DCR 分别为 40.5% 和 91.9%，中位 PFS 为 8.2 个月，中位 DOR 为 7.1 个月［20］。
另一项在国内开展的临床Ⅱ期单臂研究（NCT05005234） 评估了氟泽雷塞（IBI351） 在标准治疗失败或不耐受且携带 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 中的安全性、耐受性和疗效。结果显示，67 例 NSCLC 疗效可评估人群中，ORR 为 61.2%，DCR 为 92.5%。
2023 年 ASCO 会议公布了 JDQ443 治疗晚期 KRAS G12C 突变实体瘤患者的Ⅰb/Ⅱ期剂量递增研究，纳入 20 例NSCLC 患者，ORR 在所有剂量水平组为 45.0%，在推荐剂量 200mg b.i.d. 组为 57.1%。
JAB-21822是中国药业自主研发的 1 类小分子抗肿瘤药，开发用于治疗 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者。
⏫ 非小细胞肺癌：Ⅳ期：KRAS G12C
📚参考指南：
- 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社.北京 2024
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