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近年来，国内外针对少见驱动基因靶点的临床研究产生重大突破，除 EGFR/ALK/ROS1 突变外， BRAF V600/NTRK/MET 14 外显子 /RET/KRAS G12C 均已获得 FDA 或 NMPA 批准上市，此外，HER-2突变 NSCLC 的靶向治疗也迎来曙光。
针对 BRAF V600 突变的晚期 NSCLC，一项达拉非尼联合曲美替尼一线治疗 BRAF V600E 突变晚期 NSCLC 的Ⅱ期临床研究（NCT01336634） 结果显示 ORR 为 64%，中位 PFS 为 10.9 个月，中位 DoR 为 10.4 个月［1］。FDA 已批准达拉非尼联合曲美替尼用于 BRAF V600 突变转移性 NSCLC 的一线治疗。若联合治疗不耐受，可单用达拉非尼。Ⅱ期临床研究 PHAROS（NCT03915951） 显示 Encorafenib 联合 Binimetinib 在 BRAF V600E/K 突变转移性 NSCLC 患者中亦具有良好的临床疗效［2］。根据 IRR 评估，初治患者和既往接受过治疗的患者 ORR 分别为 75% 和 46%，PFS 分别为 NE 和 9.3个月。FDA 已批准 Encorafeni 与 Binimetinib 组合疗法用以治疗经 BRAF V600 突变的转移性 NSCLC患者，因此本指南新增“Encorafenib+ Binimetinib 一线治疗Ⅳ期 BRAF V600 突变 NSCLC 患者”并作为Ⅲ级推荐。
针对 NTRK 突变的晚期 NSCLC，STARTRK-2、STARTRK-1 和 ALKA-372-001 三项临床研究的汇总结果显示，BICR 评估的恩曲替尼治疗后 NTRK 融合实体瘤患者的 ORR 为 57.0%，中位 PFS 为
11.2 个月，DoR 为 10.4 个月，颅内客观反应率为 50.0%［3］。2019 年 FDA 已批准恩曲替尼用于 NTRK融合基因阳性实体瘤的治疗。一项发表在《新英格兰医学杂志》上共纳入 55 例 NTRK 融合实体瘤患者的研究显示拉罗替尼治疗 ORR 为 75%，1 年时研究者评估，71% 的患者应答持续，55% 的患者保持无进展［4］。因此 FDA 批准拉罗替尼用于无已知获得性耐药突变的 NTRK 融合肿瘤患者。目前，NMPA 已批准恩曲替尼和拉罗替尼治疗 NTRK 融合晚期 NSCLC，因此本指南将其上调为Ⅰ级推荐。针对 MET 14 号外显子跳跃突变的晚期 NSCLC，赛沃替尼作为国内自主研发的 MET 抑制剂，Ⅱ期临床研究显示，独立评审委员会（IRC） 评估的ORR 为 49.2%，DCR 为 93.4%，DoR 达 6 个月［13］。亚组分析显示，赛沃替尼治疗其他类型NSCLC 患者的 DCR 达到 95.1%，中位 PFS 达到 9.7 个月。赛沃替尼一线治疗 MET 14 号外显子跳跃突变 NSCLC 的Ⅲ期临床研究（NCT04923945）在 2023WCLC报道，ORR 为 59.5%，DCR 为 95.2%，鉴于其一线结果，目前尚未被 NMPA 批准，经专家委员会投票决定，新增“赛沃替尼一线治疗 MET 14 号外显子跳跃突变 NSCLC”并作为Ⅱ级推荐。Ⅱ期临床研究 GEOMETRY mono-1 针对卡马替尼治疗 MET 14 号外显子跳跃的 NSCLC 患者，结果显示卡马替尼对初治患者 ORR 为 68%，DOR 超过 12 个月的患者比例为 47%；经治患者的 ORR 为 41%，DoR超过 12 个月的患者比例为 32%［8］。VISION 研究探索了特泊替尼治疗含 MET 14 号外显子跳跃突变的晚期NSCLC 的有效性和安全性［6-7］。根据液体活检或组织活检确定是否检测到 MET 14 号外显子跳跃突变，结果显示特泊替尼在总体患者人群中的 ORR 为 51.4%，中位 PFS 为 11.2 个月，中位 OS 为19.6 个月。根据不同检测方法（液体活检或组织活检） 进行了亚组分析，结果显示患者均具有临床意义的抗肿瘤活性，其中组织活检阳性的患者获益更明显，ORR 达 58.6%，中位 PFS 为 15.9 个月，中位 OS 为 29.7 个月。亚洲患者组接受一线特泊替尼治疗效果更佳，ORR 达 64.0%，中位 PFS 达 16.5个月，中位 OS 达 32.7 个月。单臂Ⅱ期 GLORY 研究评估了国产新型 MET 抑制剂谷美替尼治疗 MET 14 号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性 NSCLC 的有效性和安全性［5］。结果显示，总体受试者的 ORR 为 60.9%，初治患者与既往经治患者的 ORR 分别为 66.7% 和 51.9%。中位 DoR 为 8.2 个月，中位 PFS 为 7.6 个月。KUNPENG 研究评估了伯瑞替尼在局部晚期或转移性 MET 突变的NSCLC 患者中的疗效和安全性。2023 年 ESMO 大会公布的结果显示，BIRC 评估的总体 ORR 为 75.0%，中位 PFS为 14.1 个月，中位 OS 为 20.7 个月。初治患者 ORR 为 77.1%，经治患者 ORR 为 70.6%。基于上述研究，NMPA 已批准特泊替尼、谷美替尼和伯瑞替尼治疗具有MET 14 号外显子跳跃突变的NSCLC 患者。因此，本指南上调“特泊替尼和谷美替尼一线及后线治疗 MET 14 跳跃突变NSCLC”并作为Ⅰ级推荐，新增“伯瑞替尼一线及后线治疗 MET 14 跳跃突变 NSCLC”并作为Ⅰ级推荐。
针对 RET 融合的晚期 NSCLC，ARROW 研究结果显示，RET 抑制剂普拉替尼在接受或未接受治疗的 RET 融合 NSCLC 患者中均显示临床获益［12］。经治患者 ORR 为 62%，PFS 为 16.5 个月；初治患者 ORR 为 79%，PFS 为 13.0 个月。基于 ARROW 研究阳性结果，2023 年 6 月 26 日普拉替尼被 NMPA获批上市，用于 RET 基因融合 NSCLC 患者的一线治疗，因此上调“普拉替尼一线治疗 RET 融合晚期 NSCLC”至Ⅰ级推荐。LIBRETTO-001 研究探索了赛普替尼在 RET 融合患者中的疗效及安全性，结果显示 ORR 为 64%，DoR 达 17.5 个月，DoR 超过 6 个月的患者比例为 81%［9-10］。LIBRETTO-431 研究进一步证实了塞普替尼一线治疗 RET 融合 NSCLC 患者的显著效果，在 ITT- 帕博利珠单抗人群中，塞普替尼组和化疗 + 帕博利珠单抗组的 PFS 分别为 24.8 个月和 11.2 个月，进展 / 死亡风险降低 54%（HR=0.46， P < 0.001）［11］。ITT 人群中，进展/ 死亡风险降低 52%（HR=0.48，P < 0.001）。NMPA 已批准赛普替尼用于 RET 融合阳性晚期 NSCLC，因此本指南将其作为Ⅰ级推荐，为 1A 类证据。
针对 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC，多种 KRAS G12C 小分子抑制剂取得进展。CodeBreak 100 Ⅱ期临床研究结果显示，Sotorasib（AMG 510） 治疗 KRAS 突变 NSCLC 患者的 ORR 为 37.1%， DCR 为 80.6%，中位 PFS 为 6.8 个月［14］。此外，Adagasib（MRTX849） 在 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 中也显示良好的抗肿瘤活性，KRYSTAL 01 临床研究结果显示，Adagasib（MRTX849）的 ORR 为 43%，DCR 为 80.0%，中位 PFS 为 6.5 个月，中位 OS 为 12.6 个月［15］。2022 年 FDA 已批准 Adagasib 上市，用于携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的后线治疗，但国内尚未上市，因此本指南将其作为Ⅲ级推荐。Garsorasib（D-1553） 是国内自主研发的 KRAS G12C 抑制剂，Ⅰ期临床研究（NCT05383898） 结果显示，Garsorasib（D-1553） 治疗 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的 ORR和 DCR 分别为 40.5% 和 91.9%，中位 PFS 为 8.2 个月，中位 DOR 为 7.1 个月［20］。另一项在国内开展的临床Ⅱ期单臂研究（NCT05005234） 评估了福泽雷赛（IBI351） 在标准治疗失败或不耐受且携带 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 中的安全性、耐受性和疗效。结果显示，67 例 NSCLC 疗效可评估人群中，ORR 为 61.2%，DCR 为 92.5%。2023 年 ASCO 会议公布了 JDQ443 治疗晚期 KRAS G12C 突变实体瘤患者的Ⅰb/Ⅱ期剂量递增研究，纳入 20 例NSCLC 患者，ORR 在所有剂量水平组为 45.0%，在推荐剂量 200mg b.i.d. 组为 57.1%。
针对 HER2 突变的晚期 NSCLC，吡咯替尼作为一种泛 ErbB 受体酪氨酸激酶抑制剂，显示良好的疗效［18］。国内关于吡咯替尼治疗 HER2 突变型铂类化疗后的晚期肺腺癌的Ⅱ期临床研究
（NCT02834936） 结果显示，经 IRC 评估的 ORR 为 30.0%，DoR 为 6.9 个月，中位 PFS 为 6.9 个月，中位 OS 为 14.4 个月，且安全性良好［19］。此外，德喜曲妥珠单抗（DS-8201a）［16］在 HER2 突变的晚期 NSCLC 也显示了良好的抗肿瘤活性，客观缓解率、中位无进展生存期、中位总生存期分别为 55%、8.2 个月、17.8 个月，Ⅱ期临床研究 DESTINY-Lung02 进一步评估德曲妥珠单抗 5.4mg/kg 和 6.4mg/kg 不同剂量的治疗获益及风险［17］。结果显示 5.4mg/kg（102 例） 和 6.4mg/kg 组（50 例） 盲态独立中心评估（BICR） 的 cORR 分别为 49.0% 和 56.0%，其中亚洲人群的两组 ORR 分别为 50.8% 和 73.3%。 DESTINY-Lung02 研究支持 5.4mg/kg T-DXd 用于 HER2 突变的转移性 NSCLC 患者，亚洲人群与全人群保持一致的获益趋势。目前 FDA 已批准德喜曲妥珠单抗用于后线治疗 HER2 突变晚期 NSCLC，且中国于 2023 年 2 月获批其乳腺癌适应证，药物可及，经专家委员会投票，上调其为Ⅱ级推荐。
⏫ Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗：RET
📚参考指南：
- 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社.北京 2024
参考文献
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