Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗：ROS1 融合阳性（综述）

目前 ROS1 融合基因阳性Ⅳ期 NSCLC 一线治疗Ⅰ级推荐应用克唑替尼，主要基于 OO1201［2］，克唑替尼治疗 ROS1 融合基因阳性晚期NSCLC 的 PFS 为 15.9 个月，ORR 为 71.7%，安全性数据与既往 ALK 融合患者的数据相一致，NMPA 已于 2017 年批准克唑替尼用于 ROS1 融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的治疗。含铂双药化疗 ± 贝伐珠单抗可作为 ROS1 阳性非鳞癌患者一线治疗的Ⅱ级推荐［3］。
恩曲替尼在 ROS1 阳性患者的治疗中也取得了突破性进展。STARTRK-2、STARTRK-1 和 ALKA- 372-001 三项临床研究的汇总结果［1］显示，在 53 例局部晚期或转移性 ROS1 阳性 NSCLC 患者中， BICR 评估的恩曲替尼治疗后 ORR 为 77.0%，中位 PFS 为 19.0 个月，中位 DoR 为 24.6 个月；颅内客观反应率 55.0%。目前，NMPA 已批准恩曲替尼用于 ROS1 融合基因阳性晚期 NSCLC 的治疗，因此本指南将其上调为Ⅰ级推荐。
一线应用 ROS1 抑制剂进展后，根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展 /CNS 进展型和广泛进展型。对于寡进展/CNS 进展患者，可继续服用原ROS1-TKI，并针对局部病灶进行治疗［4］。广泛进展患者，选用含铂双药化疗 ± 贝伐珠单抗［5-6］。而针对 ROS1 阳性肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂还包括塞瑞替尼［7］、他雷替尼（AB-106）［8-9］、洛拉替尼［10］、Repotrectinib［11］等，在Ⅰ期或 Ⅱ期临床研究中显示出了令人鼓舞的疗效。他雷替尼（AB-106） 为新型 ROS1/NTRK 靶向药，Ⅰ期研究结果［8］显示 AB-106 治疗未经克唑替尼治疗的患者（9 例） 的 ORR 为 66.7%，中位 PFS 为 24.9个月，而治疗克唑替尼耐药患者（9 例） 的 ORR 为 33.3%，中位 PFS 为 7.6 个月。2021 年 ASCO 会议公布了Ⅱ期临床研究［9］结果显示，共有 15 例未经过克唑替尼治疗和 5 例接受过克唑替尼治疗的 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌患者入组治疗。在未经过克唑替尼治疗的患者中（n=15），ORR 为 93%， DCR 为 93%；在曾接受过克唑替尼治疗的患者（n=5） 中，ORR 为 60%；DCR 为 100%。洛拉替尼为第三代 ALK/ROS1 靶向药，洛拉替尼治疗 ROS1 阳性 NSCLC 的单臂Ⅰ/ Ⅱ期临床研究［10］结果显示，纳入了 ROS1 阳性 69 例患者中，21 例 TKI 初治患者 ORR 为 62%，中位 PFS 为 21.0 个月。40 例之前仅使用过克唑替尼治疗的患者中 ORR 为 35%，中位 PFS 为 8.5 个月。目前洛拉替尼针对 ROS1阳性肺癌的研究正在国内展开。TPX0005（Repotrectinib） 是新一代 ROS1/NTRK1-3 靶向药，2020 年 WCLC 公布了 TRIDENT-1 的Ⅰ/ Ⅱ期［11］研究结果，Ⅰ/ Ⅱ期共入组 22 例患者，经 IRC 确认的 ORR为 91%，Ⅱ期部分纳入 15 例患者，经 IRC 确认的ORR 为 93%。TQ-B3101 是一种新型的 ROS1 抑制剂，在 2022 年ELCC 公布的一项单臂、Ⅱ期研究显示，IRC 评估的ORR 为 78.4%，中位 DoR 为 20.3 个月，中位 OS 尚未达到，12 个月和 24 个月的 OS 率分别为 98.1% 和 88.1%。对于ROS1 融合 NSCLC 靶向及含铂双药均失败的患者，可选用单药化疗 + 贝伐珠单抗［12］或参与上述新药的临床研究。
关于免疫治疗，虽然 ROS1 与 ALK 同源性较高，但 PD-1/PD-L1 治疗的疗效与 ALK 阳性患者存在差异，ImmunoTarget 研究入组了 7 例 ROS1 阳性 NSCLC 患者，缓解率为 17%［13］，目前关于 ROS1免疫治疗的数据较少，需要更多的研究验证，本指南尚未推荐相关药物。
目前 ROS1 阳性患者克唑替尼进展后治疗方案的选择并无太多数据，但鉴于 ROS1 与 ALK 的同源性及克唑替尼同样适用于 ALK 阳性患者，本指南推荐采用与 ALK 阳性患者靶向治疗进展后类似的处理模式。对于克唑替尼及化疗进展后的患者，推荐参加其他 ROS1 抑制剂的临床试验。

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⏫ Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗：ROS1 融合阳性

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📚参考指南：

• 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南2023.人民卫生出版社.北京 2023
  

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参考文献：
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［3］ CHEN YF, HSIEH MS, WU SG, et al. Efficacy of pemetrexed-based chemotherapy in patients with ROS1 fusion- positive lung adenocarcinoma compared with in patients harboring other driver mutations in East Asian populations. J Thorac Oncol, 2016, 11 (7): 1140-1152.
［4］ WEICKHARDT AJ, SCHEIER B, BURKE JM, et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease pro- longs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2012, 7 (12): 1807-1814.
［5］ CHEN YF, HSIEH MS, WU SG, et al. Efficacy of pemetrexed-based chemotherapy in patients with ROS1 fusion- positive lung adenocarcinoma compared with in patients harboring other driver mutations in East Asian populations. J Thorac Oncol, 2016, 11 (7): 1140-1152.
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［9］ ZHOU C, FAN HJ, WU HJ, et al. Taletrectinib (AB-106; DS-6051b) in metastatic non-small cell lung can- cer (NSCLC) patients with ROS1 fusion: Preliminary results of TRUST. J Clinic Oncol, 2021, 39 (suppl 15): Abstract 9066.
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［13］ SPIGEL DR, HAINSWORTH JD, JOSEPH MJ, et al. Randomized phase 2 trial of pemetrexed, peme-trexed/beva- cizumab, and pemetrexed/carboplatin/bevacizumab in patients with stage ⅢB/ Ⅳnon-small cell lung cancer and an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2. Cancer, 2018, 124 (9): 1982-1991.

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