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HARMONi-A研究比较依沃西单抗（Ivonescimab）联合化疗与单独化疗在EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性nsq-NSCLC疗效的双盲、安慰剂对照、随机的III期研究。
EGFR-TKI是EGFR突变非小细胞肺癌的标准一线治疗，第三代TKI治疗进展患者的标准治疗是以铂类药物为基础的双药化疗。
2021年11月，全国55个研究中心共纳入322例EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌，随机（1:1）接受依沃西单抗（n=161）或安慰剂（n=161）联合培美曲塞+卡铂Q3W 4个周期治疗，随后接受依沃西单抗+培美曲塞或安慰剂+培美曲塞的维持治疗。主要终点是根据RECISTv1.1标准由独立放射学评审委员会（IRRC）评估的意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）。
研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治疗，依沃西单抗联合治疗组和化疗组分别有86.3%和85.1%，脑转移患者分别有21.7%和23.0%。依沃西单抗联合化疗对比化疗组的客观缓解率（ORR）为50.6%（95% CI 42.6-58.6）和35.4%（95% CI 28.0-43.3）。
截至2023年3月10日，中位随访时间为7.89个月，期中分析结果显示，依沃西单抗联合方案相比化疗可显著延长患者无进展生存期（PFS）（7.06个月vs 4.8个月，HR=0.46，95% CI 0.34~0.62，P<0.001），降低疾病进展或死亡风险达54%。
依沃西单抗联合化疗在3个月（94.7%对69.7%）、6个月（55.4%对33.1%）和9个月（37.9%对18.3%）的无进展生存期率均高于单独化疗。亚组分析显示，几乎所有预设亚组都观察到与总人群一致的无进展生存期获益，并具有显著统计学意义。在接受第三代EGFR-TKI治疗失败（HR 0.48, 95% CI 0.35-0.66）、基线有脑转移（HR 0.40, 95% CI 0.22-0.73）、EGFR突变为19号外显子缺失（HR 0.48, 95% CI 0.32-0.73）以及T790M突变阳性（HR 0.22, 95% CI 0.09-0.54）的患者亚组中，依沃西单抗联合方案均显示出无进展生存期获益优势。
截至2023年12月，中位随访时间为17.6个月，依沃西联合方案中位总生存期为17.1个月，对照组中位生存期为14.5个月，降低死亡风险20%（HR 0.8，95% CI: 0.59 ~1.08）。敏感性分析显示，依沃西单抗联合方案组观察到生存期有明显延长趋势，降低死亡风险23%（HR 0.77，95% CI: 0.56 ~1.07 ）。延长无进展生存期，疾病进展或死亡风险降低54%。
依沃西单抗联合化疗显著改善了意向治疗人群的无进展生存期。亚组分析还显示，在接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中，无论是在一线治疗还是二线治疗中使用依沃西联合化疗，均显著改善了无进展生存期。
依沃西单抗（Ivonescimab）联合化疗方案与含铂双药化疗相比常见不良反应发生率无明显差异。两组的治疗期间出现的不良反应（TEAE）发生率分别为61.5%和49.1%，其中最常见的为化疗相关不良事件。≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为6.2%和2.5%；≥3级VEGF相关不良事件发生率为3.1%和2.5%。
依沃西单抗（Ivonescimab）联合化疗方案方案显著改善了EGFR-TKI经治后非小细胞肺癌患者的无进展生存期，且具有可耐受的安全性。
HARMONi-A Study Investigators; Fang W, Zhao Y, Luo Y, Yang R, Huang Y, He Z, Zhao H, Li M, Li K, Song Q, Du X, Sun Y, Li W, Xu F, Wang Z, Yang K, Fan Y, Liu B, Zhao H, Hu Y, Jia L, Xu S, Yi T, Lv D, Lan H, Li M, Liang W, Wang Y, Yang H, Jia Y, Chen Y, Lu J, Feng J, Liu C, Zhou M, Zhou J, Liu X, Zhou N, He M, Dong X, Chen H, Chen Y, Su H, Li X, Zhang Z, Yang L, Cheng Y, Chen L, Hou X, Zhang Y, Guo J, Wang Z, Lu H, Wu D, Feng W, Li W, Huang J, Wang Y, Song X, Peng J, Liu L, Guo Y, Li W, Lu D, Hu M, Wang ZM, Li B, Xia M, Zhang L. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Aug 20;332(7):561-570. doi: 10.1001/jama.2024.10613. PMID: 38820549; PMCID: PMC11337070.
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