Tertiary lymphoid structural heterogeneity determines tumour immunity and prospects for clinical application.
三级淋巴结构 （TLS） 是免疫细胞簇，其功能类似于次级淋巴器官 （SLO）。虽然TLS通常与大多数癌症类型的抗肿瘤免疫反应有关，但它也被观察到是一种促肿瘤免疫反应。TLS 功能的异质性很大程度上取决于肿瘤浸润淋巴细胞 （TIL） 的组成和肿瘤相关 TLS （TA-TLS） 内细胞亚群的平衡。不同成熟度、密度和位置的 TA-TLS 可能对肿瘤免疫产生相反的影响。较高的成熟度和/或较高密度的TLS通常与良好的临床结果和免疫治疗反应有关，这主要是由于TA-TLS中不同比例的免疫细胞亚群之间的串扰。因此，TLS可以作为预测免疫治疗在免疫检查点阻断（ICB）中的疗效的标志物。开发有效的成像和诱导方法来研究 TA-TLS 对于增强抗肿瘤免疫力至关重要。成像技术与生物材料（包括纳米探针和水凝胶）的集成，以及人工智能 （AI） 的集成，可实现 TLS 的非侵入性体内可视化。
01TLS 编队建模
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（a）初始进程。促炎分子和趋化因子的局部积累可以将淋巴组织诱导 （LTi） 细胞募集到炎症部位。LTi 细胞与局部淋巴组织组织者 （LTo） 细胞相互作用，启动各种细胞因子（IL-7、IL-17 和 RANKL）和细胞因子受体（IL-7R、IL-17R 和 RANK）的表达以及 TLS 的发育。许多免疫细胞可以替代LTi细胞，同样，癌症相关成纤维细胞 （CAF）、血管平滑肌细胞 （VAMC） 和脂肪细胞可以替代 LTo 细胞。该信号通路通过淋巴毒素α1β2（LTα1β2）与LTβ受体（LTβR）结合，促进血管内皮生长因子A（VEGFA）和血管内皮生长因子C（VEGFC）的分泌，促进HEV的发展。它还可以促进用于募集免疫细胞的粘附分子的分泌。这些趋化因子诱导淋巴细胞上 LTα1β2 的表达，将附近 HEV 的淋巴细胞募集到 TLS 中并形成 T 细胞和 B 细胞区。（b）成熟阶段。TLS的成熟经历了三个进化阶段。从松散的淋巴聚集体到具有巨噬细胞和 DC 的 T 细胞和 B 细胞的初级滤泡，再到含有 GC、宿主细胞、HEV 和淋巴管 （LV） 的成熟极化结构。（c）在体内的位置。TLS在人体内的位置包括基质、瘤周和瘤内。
02TLS在肿瘤免疫中的作用
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（a） TLS中免疫细胞串扰的抗肿瘤作用。在TLS的生发中心（GC）中，GC B细胞在接受FDC的抗原递送并与T滤泡辅助细胞（Tfh）相互作用后分化为记忆B细胞和浆细胞（PC）。在 T 细胞区室中，分化的 B 细胞和树突状细胞 （DC） 向效应 T 细胞呈递抗原肽，促进效应 T 细胞浸润到肿瘤床中。浆细胞沿着成纤维细胞的轨迹进入肿瘤床并产生抗肿瘤 IgG 抗体。在肿瘤中，记忆 B 细胞可以通过表达肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 （TRAIL） 或释放颗粒酶 B 来破坏肿瘤细胞。自然杀伤 （NK） 细胞和巨噬细胞上的 Fc 受体可以与抗肿瘤抗体的恒定区域结合，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 （ADCC） 或抗体依赖性细胞介导的吞噬作用 （ADCP） 破坏肿瘤细胞。（b） TLS中免疫细胞串扰的肿瘤促进作用。IgA PC与抑制细胞因子的分泌有关，抑制细胞因子产生免疫抑制环境，有利于M2巨噬细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞（Treg）细胞和B细胞（Breg）的出现，并抑制效应T细胞的功能。Th2 细胞分别产生 IL-4 和 IL-13，通过增加表皮生长因子表达促进肿瘤进入循环，并通过增加 MDSC 产生 TGF-β 间接抑制效应 T 细胞功能。巨噬细胞上调 PD-L1 以支持 ADCP 后的局部免疫抑制。巨噬细胞产生的补体成分 1q （C1q） 与 IgG 覆盖的肿瘤细胞结合，激活经典的补体级联反应并促进肿瘤生长和血管生成。
03 TLS的定量分析
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TLS 作为癌症检测和免疫反应的预测标志物可以通过 H&E 染色、mIHC、激光捕获显微切割 （LCM）、空间转录组学和流式细胞术进行检测和定量。纳米材料和人工智能 （AI） 的应用导致了基于纳米探针的 CT 和/或成像的非侵入性成像的进步。通过AI算法对成像信息进行进一步分析，提高TLS检测的效率和特异性
04 小鼠和癌症患者体内诱导TLS的方法
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TLS的出现是通过细胞因子和趋化因子、化疗、放疗、癌症疫苗和免疫疗法在小鼠或癌症患者中诱导的。最近，溶酶体病毒（OV）也提高了TLS诱导的可能性。除此之外，生物材料在TLS诱导方面显示出相当大的前景。胶原基质、水凝胶、纳米材料、三维（3D）支架和类器官都有可能成为新的诱导方式
TLS作为一种影响和决定癌症患者预后的新型特异性生物标志物，其未来发展主要涉及两个方面。尽管 TLS 的生物标志物已被广泛研究，但对于不同患者和不同癌症的 TLS 量化，尚无既定的统一标准。首先，我们需要关注TLS的异质性给不同癌症类型的量化和评估带来的困难。特异性TLS标志物、成像技术和人工智能在组织病理学中的结合应用可能为TLS检测和定量分析开辟一条新途径。
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