免疫检查点抑制剂毒性管理：血液毒性

器官	主要表现	管理措施
血液毒性	再生障碍性贫血、溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少、嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症或获得性血友病等	• 激素联合丙球，或激素联合血浆置换，还可考虑使用利妥昔单抗、环孢素和麦考酚酯等 • 再生障碍性贫血可考虑 ATG、环孢素或环磷酰胺等，可加用造血生长因子 • 血小板减少症可以加用血小板生成素、血小板生成素受体激动剂（如艾曲波帕） 等，还可考虑使用大剂量激素 • 免疫相关噬血细胞综合征可以考虑使用托珠单抗 • 请血液科会诊

溶血性贫血e

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	Hb 正常下限 ~100g/L	继续 ICIs，同时密切随访	-	-
G2	Hb 100~80g/L	• 暂停或者永久停用 ICIs • 使用 0.5~1mg/（kg·d） 泼尼松	-	-
G3	Hb < 80g/L；考虑输血	• 永久停用 ICIs • 泼尼松，1~2mg/（kg·d）	• 考虑住院治疗 • 输注红细胞纠正贫血，使非心脏病患者 Hb达到 70~80g/L • 根据患者情况确定是否请血液科会诊	补充叶酸， 1mg/d
G4	危及生命，需要紧急治疗	• 永久停用 ICIs • 住院治疗 • 请血液科会诊 • 泼尼松，1~2mg/（kg·d），如果无效或恶化，给予免疫抑制剂，如利妥西单抗、IVIG、环孢素、吗替麦考酚酯、英夫利西单抗或 ATG 等	输注红细胞纠正贫血	-

注：上述证据类别全部为 2A 类。

再生障碍性贫血 f，g

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	中性粒细胞计数>0.5×109/L，骨髓增生程度< 正常 25%，外周血小板计数>20×109/L，网织红细胞计数>20×109/L	• 暂停 ICIs，密切随访 • 造血生长因子治疗 • 根据指南进行输血 d	-	-
G2	骨髓增生程度<正常 25%，中性粒细胞计数< 0.5×109/L，外周血小板计数<20×109/L，网织红细胞计数<20×109/L	• 暂停 ICIs，每天密切随访，造血生长因子治疗 • ATG+ 环孢素 • 输血支持治疗	HLA 分 型和骨髓移植评估	-
G3~G4	骨髓增生程度< 正常 25%，中性粒细胞计数< 0.2×109/L，外周血小板计数<20×109/L，网织红细胞计数<20×109/L	• 暂停 ICIs，每天密切随访 • 血液科会诊 • 造血生长因子治疗 • ATG+ 环孢素 • 环磷酰胺治疗 • 输血	对难治性患者给予艾曲波帕和支持治疗	-

注：上述证据类别全部为 2A 类。

免疫性血小板减少症 h

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	血小板计数正常下限 ~ 75×109/L	• 继续 ICIs，并密切临床随访和实验室检查 • 可同步使用常规升血小板药物，如重组人血小板生成素	-	-
G2	血小板计数75×109/L~ 50×109/L	• 暂停 ICIs，密切随访及治疗，如果恢复到 1级可继续治疗 • 常规升血小板药物无 效，给予泼尼松， 0.5~2mg/（kg·d）， 口服， 持续 2~4 周， 然后在 4~6 周内逐渐减量	如果需要快速升高血小 板，IVIG 可以和糖皮质激素一起应用	-
G3	血小板计数50×109/L~ 25×109/L	• 暂停 ICIs，密切随访及治疗，如果恢复到 1级可继续治疗 • 血液科会诊 • 常规升血小板药物无 效，给予泼尼 松， 1~2mg/（kg·d），口服，如果无缓解或者恶化，继续使用泼尼松，并联合静脉输注，1g/kg，并根据需要重复使用	血小板生成素受体激动 剂（TPO-RA）、利妥昔单抗	-
G4	血小板计数 < 25×109/L			-

注：上述证据类别全部为 2A 类。

获得性血友病 i

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	凝血因子活性 5%~40%及 0.05~0.4IU/ml	• 暂停使用 ICIs，严密评估风险和获益后决定能否重新使用 • 给予 0.5~1mg/（kg·d） 泼尼松 • 输血支持治疗 • 如有出血，请血液科会诊	-	-
G2	凝血因子活性 1%~5%及 0.01~0.05IU/ml	• 暂停使用 ICIs，严密评估风险和获益后决定能否重新使用 • 血液科会诊 • 根据 Bethesda 法检测抑制物的表达水平选择凝血因子替代治疗 • 给予 1mg/（kg·d） 泼尼松 ± 利妥昔单抗（375mg/kg，每周，共4周）±1~2mg/（kg·d）环磷酰胺 • 输血支持治疗	-	-
G3~G4	凝血因子活 性< 1%及< 0.01IU/ml	• 永久停止使用 ICIs • 血液科会诊 • 根据 Bethesda 法检测抑制物的表达水平选择凝血因子替代治疗 • 给予 1mg/（kg·d） 泼尼松 ± 利妥昔单抗 ± 1~2mg/（kg·d） • 环磷酰胺 • 输血 • 如果继续恶化，给予环孢素或免疫抑制剂治疗	-	-

注：上述证据类别全部为 2A 类。

获得性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）j

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	有红细胞破坏的证据（分裂细胞增多症），但无贫血、肾功能不全或血小板减少	• 暂停使用 ICIs，权衡风险和获益后决定是否恢复使用 ICIs • 给予泼尼松 0.5~1mg/（kg·d）	-	-
G2	有红细胞破坏的证据（分裂细胞增多症），但无临床症 状，有 G2贫血和血小板减少
G3	实验室检查发现具有临床后果的证据（G3 血小板减少、贫血和肾功能不全）	• 暂停使用 ICIs，权衡风险和获益后决定是否恢复使用 ICIs • 在血液科的配合下，启动血浆置换（PEX），进一步的 PEX取决于临床进展 • 静脉注射甲泼尼龙，1g/d，连续3天，第一次给药通常在第一次PEX 后立即进行，对血小板计数有反应的患者停止PEX • 可使用利妥昔单抗治疗 • 如果 ADAMTS13 活性水平为 10IU/dL 或为正常值 10%，或 ADAMTS13IgG 升高，可考虑使用卡培拉珠单抗 • 如果停止 PEX 后 3~5 天内没有恶化，则在 2~3周内逐渐减量糖皮质激素，完成利妥昔单抗、卡培拉珠单抗治疗	-	-
G4	有威胁生命的后果（如中枢神经系统出血、血栓形成或栓塞或肾衰竭）

TTP. acquired thrombotic thrombocytopenic purpura，获得性血栓性血小板减少性紫癜。

注：上述证据类别全部为 2A 类。

溶血性尿毒症综合征（HUG）k

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1~2	无贫血临床后果和Ⅱ级血小板减少症的红细胞破坏（血细胞增多症）的证据	• 继续使用 ICIs，密切随访和实验室评估 • 支持性治疗	-	-
G3	具有临床后果的实验室检查结果 （如肾功能不全和 瘀点）	• 永久停用 ICIs • 血液科会诊 • 使用依库珠单抗（抗 C5 抗体），900mg，1 次/ 周，连用 4 周，第 5 周使用 1200mg，此后 1200mg，每2周1次	-	-
G4	威胁生命的后果 （如中枢神经系统血栓形成或栓塞或肾衰竭）

注：上述证据类别全部为 2A 类。HUG. hemolyticuremic syndrome，溶血性尿毒症综合征。

【注释】

a 免疫相关的血液毒性并不多见，包括溶血性贫血、再生障碍性贫血、免疫性血小板减少（ITP）、获得性血友病 A、获得性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血性尿毒症综合征（HUG）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（LHL）、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症等。其中，溶血性贫血和 ITP 最常见。免疫相关的血液毒性症状多样，其中溶血性贫血可表现为虚弱、皮肤苍白、黄疸、尿色深、发热和心脏杂音。再生障碍性贫血症状包括疲劳、呼吸急促、心率加快或不规则、脸色苍白、不明原因或容易瘀伤、出血、皮疹、头晕、头痛和发热。ITP 可表现为容易或过度瘀伤、瘀斑（常见于小腿）、牙龈或鼻出血、血尿或便血。获得性血友病A 可引起皮下出血和 / 或肌肉、消化道、泌尿生殖系统和腹膜后出血［1］。

b 免疫相关的血液毒性总体发生率不高，低于 1%；既往发生过免疫相关的血液毒性的患者重启免疫治疗会增加毒性发生的概率，达到 43%。大多数免疫相关的血液毒性是 2 级以下，少部分毒性包括溶血性贫血、再生障碍性贫血、ITP等，可能危及生命［2］。CheckMate 078 研究显示，在纳武利尤单抗相关血液系统毒性中贫血发生率大约4%，白细胞减少发生率约 3%，中性粒细胞减少发生率大约 2%，而 3~4 级的毒性均小于1%［3］。卡瑞利珠单抗的Ⅰ期临床研究显示，贫血发生率为 11%，其中 3~4 级2%；白细胞减少症为 12%，血小板减少症为 1%，无 3~4 级 irAEs［4］。一项 meta分析报告显示，任何级别和 3~5 级贫血发生率分别为9.8% 和 5%［5］。

c 免疫相关的血液毒性发生的中位时间为 5.7周，但也可能发生在 1~84周，甚至延迟发生的情况。此外，免疫相关的血液毒性早期不易识别，肿瘤本身及其并发症可导致血细胞减少；免疫治疗与化疗、靶向治疗、放疗联合应用时，增加了免疫相关的血液毒性鉴别诊断的困难和复杂性，因此在诊断时应排除这些因素［1］。

d 怀疑发生免疫相关的血液毒性时，应该暂停免疫治疗，及时邀请血液内科会诊、行骨髓活检或细胞学分析，这对于协助诊断非常重要。治疗方面，糖皮质激素可作为一线药物，其他包括 IVIG，必要时进行成份输血、生长因子支持。出现 HLH 时，可以使用抗 IL-6R 抗体治疗［6］。当出现激素或 IVIG 抵抗时，可应用 TPO-RA 治疗，例如艾曲泊帕、海曲泊帕和阿伐曲泊帕。

e 诊断免疫性溶血性贫血，建议行血常规、网织红细胞计数、大小便常规、外周血涂片、LDH、直接和间接胆红素、叶酸、维生素 B12、铁蛋白、血清铁、珠蛋白、骨髓象、Coombs 试验，阵发性夜间血红蛋白尿筛查，并排除药物、昆虫、蛇咬伤、细菌、病毒感染等导致的溶血性贫血［7］。与原发性免疫性溶血性贫血相比，免疫相关的溶血性贫血抗球蛋白试验（或 Coombs 试验） 阴性率较高，达到 40%［8］。

f 免疫治疗导致的再生障碍性贫血已有报道，包括致死性病例［9］。诊断再生障碍性贫血，建议行血常规、网织红细胞、骨髓象、维生素 B12、叶酸、铁蛋白、血清铁、肝肾功能、病毒等检查，并排除药物、辐射、毒素、病毒感染等导致的再生障碍性贫血［10］。

g 在治疗再生障碍性贫血的过程中，所有的血液制品应接受照射和过滤。

h 免疫治疗导致的血小板降低已经有报道，包括致死性病例［11］。部分患者可能在停止免疫治疗后才出现，表现出延迟性特征［12］。诊断免疫性血小板减少症，建议检测血常规、骨髓象、自身抗体、血小板抗体、病毒或细菌检测等，同时需排除肿瘤、药物、其他自身免疫性疾病、病毒感染引起的血小板减少症、再生障碍性贫血等疾病。诊断免疫性血小板减少症比较困难，参考《（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》，可同步、短期使用常规升血小板药物，如重组人血小板生成素［13］。

i 诊断获得性血友病，建议检测血常规、纤维蛋白原、PT、APTT、APTT 纠正实验、凝血因子定量、

Bethesda 凝血因子抑制物测定，并采用 MRI、CT 或超声对出血进行定位、定量和连续监测。

j 诊断获得性TTP，需要对病情进行全面评估，包括 ICIs在内的药物暴露史（CTX、西罗莫司、他克莫司、奥司马林、抗生素和奎宁等），进行外周涂片查血吸虫细胞，ADAMTS13 活性水平和抑制物测定，完善 LDH、结合珠蛋白（haptoglobin）、网织红细胞计数、胆红素和尿常规分析，完善凝血功能检查（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和纤维蛋白原等），完善血型和抗体检查，以及直接抗人球蛋白试验，巨细胞病毒血清学检查，必要时考虑脑部CT 或 MRI、超声心动图、心电图检查［14-16］。

k 诊断 HUS，需要对病情进行全面评估，询问病史和体格检查，特别是高危药物暴露史，例如导致导致溶血的常见药物（他克莫司、环孢素和西罗莫司）；询问高血压和心脏疾病史。血涂片可见裂片红细胞是诊断的关键。建议完善肌酐、ADAMTS13（排除TTP）、同型半胱氨酸或 MMA检测。C3、C4 和 CH50（疑似家族性的补体抑制性抗体） 评估网状细胞计数和 MCV。评估病毒感染，包括EBV、CMV 和 HHV6。检测叶酸和维生素B12；胰酶水平检测；评估引起腹泻的原因、志贺氏菌和大肠杆菌 0157；进行直接抗体测试（Coombs 试验）、结合珠蛋白、LDH 和其他贫血病因分析［17］。

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参考指南：

中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023

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参考文献

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