重启免疫检查点抑制剂治疗所致毒性管理建议

发生器官	管理建议
皮肤	• 斑丘疹和  / 或瘙痒，或  RCCEP 等症状，待症状消退至  G1 后，可以重启  ICIs 治疗   • 出现严重或危及生命的大疱性疾病（G3~4），包括 SJS 或 TEN 等，永不考虑重启  ICIs 治疗
胃肠道	• PD-1/PD-L1 抑制剂导致的 G2~3 结肠炎，在症状消退至≤  G1 时，可以重启ICIs  治疗   • 在一些罕见的、患者不能完全递减停用糖皮质激素的情况下，当患者仍在每日使用泼尼松≤  10mg（或等效剂量） 时，可以考虑重启 ICIs 治疗；但是建议在重启治疗的同时，使用维多利珠单抗   • 因为  CTLA-4 抑制剂导致的中度或危及生命的胃肠道毒性，永不考虑重启  ICIs 治疗
肝脏	• 表现为转氨酶升高不伴胆红素升高的  G2 肝脏毒性，可在  ALT/AST 恢复至基础水平且每日使用的糖皮质激素（如有使用） 已经递减至泼尼松≤  10mg（或等效剂量）  时，可以重启 ICIs 治疗   • 对于  PD-1/PD-L1 抑制剂和  CTLA-4 抑制剂联合使用出现的  G3 肝脏毒性，在重启免疫治疗时仅推荐使用  PD-1/PD-L1 抑制剂   • 出现严重或危及生命的  G4 肝炎，永不考虑重启  ICIs 治疗
胰腺	• 有症状的  G2 胰腺炎，如果已经没有胰腺炎的临床或影像学证据，且淀粉酶、脂肪酶恢复正常，可以重启  ICIs 治疗   • 出现严重或危及生命的胰腺炎（G3~4），永不考虑重启 ICIs 治疗
甲状腺	• 甲状腺功能减退者无须停药   • 甲状腺功能亢进者在症状及甲功改善之后，可以重启 ICIs  治疗
肾上腺	原发性肾上腺功能不全，在接受激素替代治疗后，可以重启 ICIs  治疗
垂体	• 垂体炎伴垂体肿大症状，在激素治疗后症状消失时，可以重启 ICIs  治疗   • 表现为  TSH/ACTH 和 / 或促性腺激素缺乏但不存在症状的垂体肿大的垂体炎，在替代性内分泌治疗的同时，可以继续 ICIs 治疗
内分泌   （其他）	1 型糖尿病伴酮症酸中毒者，在酸中毒得以纠正且血糖恢复稳定后，可以重启  ICIs治疗
肺部	• 进行性的  G1 肺炎，如果有改善的影像学证据，可以重启  ICIs 治疗 • 一旦  G2 肺炎已消退至≤  G1 且已经停用糖皮质激素，或同时使用糖皮质激素（泼尼松≤  10mg  或等效剂量），可以重启  ICIs 治疗 • 出现严重或危及生命的肺炎（G3~4），永不考虑重启 ICIs 治疗
肾脏	• G1~2 肾脏毒性事件已消退至≤  G1，如果肌酐稳定，在不用或同时使用糖皮质激素（泼尼松≤  10mg 或等效剂量） 的情况下，可以重启  ICIs 治疗 • 重新开始免疫治疗后，每  2~3 周或更频繁地根据临床指示监测肌酐。如果肌酐保持稳定，可以考虑肌酐检查间隔时间变长 • 对于缓解的  G3 肾脏毒性，如果有临床指征，至少在停用  ICIs 治疗 2 个月后，可以考虑重启 • 出现重度蛋白尿（G4），永不考虑重启 ICIs 治疗
眼	• G2 眼毒性事件已消退至≤  G1，在请眼科会诊后，可以重启ICIs  治疗   • 出现重度葡萄膜炎或巩膜外层炎（G3~4），永不考虑重启 ICIs 治疗
神经系统	• G2~4 重度肌无力者，永不考虑重启  ICIs 治疗 • G1~2 周围神经病变已消退至≤  G1，或患者孤立的疼痛感觉神经病变控制良好，可以重启  ICIs 治疗 • 轻中度无菌性脑膜炎在症状全部消退时，可以重启  ICIs 治疗 • 任何级别的吉兰  - 巴雷综合征或横贯性脊髓炎，永不考虑重启  ICIs 治疗 • 出现  G2~4 脑炎，永不考虑重启  ICIs 治疗
心血管	• G1 心肌炎在症状消退后，可以重启  ICIs 治疗 • 出现  G2~4 心肌炎，永不考虑重启  ICIs 治疗
关节/骨骼肌	• 中重度炎症性关节炎，在症状控制后，可以重启  ICIs 治疗 • 发生显著影响日常生活或生活质量的重度炎症性关节炎，永不考虑重启  ICIs 治疗

注：上述证据类别全部为2A 类。

【注释】

a     回顾性研究显示，14%接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的 NSCLC 患者因出现irAEs 而中断治疗，其中56% 的患者经处理后重启ICIs 治疗［1］。由于 ICIs 治疗的最佳持续时间并不确定，所以在 irAEs 缓解后何时重启ICIs治疗尚无一致性建议。患者的肿瘤应答状态是决定是否重启ICIs治疗的重要因素。因 irAEs 中断 ICIs 治疗并不影响整体疗效，但还需要前瞻性研究数据支持；如果初始ICIs治疗已经取得客观缓解（完全或部分缓解），这种疗效将会持续，重启 ICIs 治疗似无必要；如果机体对 ICIs治疗尚无应答或者应答不充分，在 irAEs 控制之后应该尽快重启ICIs治疗［1-2］。此外，尚需考虑患者既往发生irAEs 的严重程度、器官和替代 ICIs 治疗的可行性。

b   因 irAEs 中断 ICIs 治疗后重启 ICIs治疗，必须小心谨慎。重启ICIs 治疗之后，需要严密监测原irAEs 再次出现。如果irAEs 再次出现，应永久终止使用该类ICIs治疗药物［3］。如果既往出现过重度或威胁生命的 irAEs，尤其是 G3~4 心脏、肺和神经毒性，必须永久停止此类 ICIs 治疗。在某些irAEs 完全控制之后，重启ICIs 治疗时应尽量选择不同类型的ICIs 治疗药物（如将CTLA-4抑制剂改为PD-1/PD-L1 抑制剂）［4］。除少数情况外，当 G2 irAEs 经处理之后降为 ≤ G1 时，即可考虑重启ICIs 治疗。在此情况下，极少数患者不能完全停止服用糖皮质激素，只要泼尼松每日使用剂量≤10mg（或等效剂量） 且同时没有使用其他免疫抑制剂，即可开始重启ICIs治疗［5］。

c    针对不同器官的irAEs 重启 ICIs 治疗注意事项有所不同，包括重启指征的把握，故在重启ICIs治疗之前，应酌情邀请专科会诊。

d     有研究表明，在重启ICIs 治疗之后，接近一半的患者会再次出现irAEs，其中 18%~26%的 irAEs 在既往出现过（包括肝炎、胰腺炎、肺炎、肾炎等，而重复出现结肠炎的可能性较小），21%~23%的 irAEs 则为新发［1，6-7］。对再次发生的irAEs其处理原则同前。

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参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023