治疗方法 | | | | CTLA-4 抑制剂 i | | | PD-1 抑制剂 j | | | PD-L1 抑制剂 k | | | CTLA-4 抑制剂联合 PD-1/PD-L1抑制剂l | | | ICIs 联合化疗m | | |
【注释】
a ICIs 相关的毒性的发生机制至今尚未完全明确，可能与免疫检查点通路在维持人体免疫稳态中的作用被破坏相关。CTLA-4 通过与 B7 相互作用，主要在免疫应答的早期阶段抑制T 细胞的活化［8］，而 PD-1 则主要与 PD-L1等相互作用，在免疫应答的较晚阶段抑制肿瘤组织中T 细胞的活性［9］。因此，抑制 CTLA-4 与 PD-1 虽然均可导致 T细胞的活性提高，在攻击肿瘤细胞的同时对正常组织也造成损伤，导致 irAEs的发生，但由于 CTLA-4 在免疫应答的早期阶段即起重要的作用，对其抑制导致的毒性可能更加严重［10-11］，同时，CTLA-4 抑制剂引起的毒性具有剂量相关性。除了T 细胞对正常组织的损伤外，体液免疫、细胞因子的异常可能也在毒性的发生中起了作用［12-14］。最后，CTLA-4 抑制剂还可以与正常组织表达的 CTLA-4 直接结合，增强补体介导的炎症，从而导致irAEs 的发生。如正常垂体细胞可以表达CTLA-4，CTLA-4 抑制剂与其直接结合，导致垂体炎［15］。 b ICIs 相关的毒性可累及全身所有器官和组织。其中，皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺毒性更加常见，而神经系统和心血管系统毒性则较为罕见。 c CTLA-4 抑制剂与 PD-1 抑制剂常见的毒性类型有所区别。接受CTLA-4 抑制剂治疗的患者更容易出现结肠炎、垂体炎及皮疹，而接受PD-1 抑制剂治疗的患者更易出现肺炎、甲状腺炎［16］。不同的 PD-1/PD-L1 抑制剂毒性谱也存在区别，纳武利尤单抗更常见导致内分泌毒性，帕博利珠单抗所致关节炎、肺炎及肝脏毒性更常见，而 PD-L1单抗阿替利珠单抗引起甲状腺功能减退、恶心、呕吐的风险更容易［17］。国产 PD-1 单抗卡瑞利珠单抗则容易引起 RCCEP［18-22］。 d 不同瘤种患者常见的毒性类型也不尽相同。如与NSCLC相比，恶性黑色素瘤患者的胃肠道毒性和皮肤毒性更为常见，而肺炎相对较少［16］。 e ICIs 治疗总体安全，但仍有少部分患者因为毒性导致死亡（CTLA-4抑制剂：1.08%；PD-1 抑制剂： 0.36%；PD-L1 抑制剂：0.38%）。CTLA-4 抑制剂导致的死亡多由于结肠炎引起（70%），而PD-1抑制剂 /PD-L1抑制剂导致的死亡则常见于肺炎（35%）、肝炎（22%） 及神经毒性（15%）［23］。CTLA-4 抑制剂与 PD-1 抑制剂联合使用时毒性增加，死亡率可达 1.23%，其中最常见的死亡原因为结肠炎（37%） 和心肌炎（25%）［23］。同时，从发生时间来讲，致死性irAE 的中位发生时间在CTLA-4 抑制剂为40 天，PD-1 抑制剂 /PD-L1 抑制剂为 40 天，而联合组则显著提前至14 天。值得注意的是，心脏毒性如心肌炎，虽然发生率低［（纳武利尤单抗单药：0.06%；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗：0.27%），其他 PD-1/PD-L1 抑制剂也可能引起心脏相关毒性］，但一旦发生，其死亡率高达50%［24］。 fICIs 治疗与放疗联合，总体安全性可控。PACIFIC 研究显示，局部晚期NSCLC 同期放化疗之后使用度伐利尤单抗来巩固治疗，总体3~4度毒性为 29.9%，与安慰剂类似（26.1%），最常见的为肺炎，发生率为 3.4%，也与安慰剂类似（2.6%）［25］。值得注意的是，当ICIs 治疗与放疗联合时，不同种族发生肺炎的风险可能不同。如PACIFIC 研究的亚组分析发现，亚洲患者与非亚洲患者相比，亚洲患者接受度伐利尤单抗产生肺炎的风险显著提高（OR=5.40；95% CI 3.16~9.43）［26］。KEYNOTE-799 研究显示，在放疗前使用帕博利珠单抗联合化疗进行诱导，总体3~5 级毒性在鳞癌组为64.3%，非鳞癌组为41.1%，其中肺炎发生率在鳞癌组为8%，非鳞癌组为5.5%［27］。 g ICIs 联合化疗中的ICIs 包括伊匹木单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗。 h ICIs 治疗与抗血管生成治疗联合，总体安全性可控。IMbrave150 研究显示，晚期不可切除的肝细胞癌患者使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗的患者总体3~4 级毒性为 56.5%，与对照组（索拉非尼）类似（55.1%），导致停药的比例为15.5%，索拉非尼组为10.3%。常见不良反应包括高血压（29.8%任意级别 /15.2% 3~4 级）、疲乏（20.4% 任意级别/20.4% 3~4 级） 和蛋白尿（20.1%任意级别 /3.0% 3~4级）［28］。在对 42 项使用帕博利珠单抗联合仑伐替尼的临床研究回顾性分析中发现，3级及以上毒性发生率为 68.0%，而帕博利珠单抗单药治疗组为 17.7%，仑伐替尼单药组为68.8%。常见不良反应包括高血压（20%~61.1%），疲乏（12%~59.1%），腹泻（9%~51.9%），甲状腺功能减退（25%~47%） 和蛋白尿（8%~17%）［29］。RESCUE 研究显示使用阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线或二线治疗肝细胞癌患者，3 级及以上毒性发生率为 77.4%，最常见不良反应为高血压（72.6% 任意级别/34.2% 3~4 级）［30］。一项Ⅰb/ Ⅱ期研究显示阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗非小细胞肺癌经治患者，3级及以上毒性发生率为 69.5%，最常见不良反应为高血压（57.1% 任意级别/18.1% 3~5 级）［30］。JAVELIN Renal 101 研究中使用 Avelumab联合阿昔替尼一线治疗肾细胞癌患者3~4级毒性发生率为71.2%，发生最多的为高血压（25.6%）。KEYNOTE 426 研究中，使用帕博利珠单抗联合阿昔替尼一线治疗肾细胞癌的患者中3~4级毒性发生率为 75.8%，发生最多的为高血压（22.1%）。在特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗黏膜黑色素瘤的患者中，3~4级毒性发生率为 39.4%，发生最多的为高血压（9.1%）、蛋白尿（9.1%）和中性粒细胞减少（9.1%）。 i在发生时间上，ICIs相关的毒性可以在接受治疗后的任何时间发生，但通常在 1~6 个月内发生，胃肠道及皮肤毒性往往最早出现［31］。临床上还需引起警惕的是，ICIs相关的毒性甚至可以在终止治疗后出现。 jCTLA-4 抑制剂包括：伊匹木单抗和曲美木单抗（其中总体毒性中位发生率伊匹木单抗：85%，曲美木单抗：96%；3级以上毒性：伊匹木单抗：25.4%，曲美木单抗：52.3%）。 k PD-1 抑制剂包括纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，其中纳武利尤单抗总体毒性中位发生率：74.3%，帕博利珠单抗：77.1%；3级以上毒性，纳武利尤单抗为 14.4%，帕博利珠单抗为 20.8%。 l PD-L1 抑制剂包括阿替利珠单抗和度伐利尤单抗。 m CTLA-4 抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂包括伊匹木单抗联合纳武利尤单抗，其中伊匹木单抗及纳武利尤单抗在不同瘤种中剂量可变。纳武利尤单抗3mg/kg 每2 周 1 次+伊匹木单抗 1mg/kg 每6周 1 次已被证实在多个瘤种的一线治疗中安全且耐受。CheckMate 227 研究显示：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗任意级别的治疗相关不良反应为 77%，3~4 级发生率为 33%，均低于化疗组。最常见的首次免疫相关不良反应为皮肤毒性（34%） 和内分泌毒性（23.8%）［32］。CheckMate9LA研究显示纳武利尤单抗3mg/kg每 2 周 1 次+ 伊匹木单抗1mg/kg 每 6周 1 次+2 个周期化疗 3~4级治疗相关不良反应发生率为 47%。大部分常见的任何级别 TRAEs（≥15%） 是恶心，贫血，乏力，腹泻［33］。
参考指南： 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023
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